PDF version

Research article

N. Mahboobi,1 S. Esmaeili,1 S. Safari,2 P. Habibollahi,3 A. Dabbagh 4 i S-M. Alavian 5

الهالوثان: كيف ينبغي استخدامه في بلدٍ نامٍ

نسترن محبوبي، سارا إسماعيلي، سعيد صفری، بيمان حبيب اللهی، علي دباغ، سيد مؤيد علويان

ABSTRACT The anaesthetic agent halothane is still widely used in developing countries including the Islamic Republic of Iran because of its low price. Z powodu zapalenia wątroby wywołanego halotanem, rzadkiego powikłania, został on zastąpiony innymi anestetykami wziewnymi w krajach zachodnich; zostało to zasugerowane przez niektórych irańskich specjalistów, że Islamska Republika Iranu powinna zrobić to samo. Oceniliśmy różne wymiary tego zastąpienia poprzez przegląd literatury, aby ocenić częstość występowania zapalenia wątroby wywołanego halotanem i koszty środków znieczulających w kraju. Przeprowadziliśmy również badanie ankietowe wśród 30 ekspertów w dziedzinie anestezjologii i gastroenterologii dotyczące ich poglądów na ten temat. Wyniki wskazują, że częstość występowania halotanowego zapalenia wątroby w Islamskiej Republice Iranu jest bardzo niska i w większości przypadków można go uniknąć poprzez ścisłe przestrzeganie wytycznych. Całkowite wycofanie halotanu w Islamskiej Republice Iranu może nie być obecnie właściwe. Przed podjęciem decyzji o całkowitym zastąpieniu halotanu innymi anestetykami konieczne jest przeprowadzenie kompleksowych badań opłacalności.

Mode d’utilisation de l’halothane dans un pays en développement

RÉSUMÉ L’utilisation de l’halothane en tant qu’agent anesthésique demeure très répandue dans les pays en développement, notamment en République islamique d’Iran, en raison de son faible coût. L’halothane pouvant entraîner l’apparition d’une hépatite, et bien qu’il s’agisse d’une complication rare, il a été remplacé par d’autres agents anesthésiques par inhalation dans les pays occidentaux. Niektórzy irańscy specjaliści sugerowali, że Islamska Republika Iranu powinna zrobić to samo. Oceniliśmy różne aspekty tego zastąpienia, dokonując przeglądu literatury naukowej pod kątem częstości występowania zapalenia wątroby wywołanego halotanem i kosztów znieczulenia w kraju. Przesłano również ankietę opiniującą do 30 ekspertów z dziedziny anestezjologii i gastroenterologii. Wyniki wskazują, że częstość występowania zapalenia wątroby wywołanego halotanem w Islamskiej Republice Iranu jest bardzo niska i że zapaleniu wątroby wywołanemu halotanem można zasadniczo zapobiec poprzez ścisłe przestrzeganie wytycznych. Całkowite wycofanie halotanu z kraju wydaje się obecnie nieodpowiednie. Przed podjęciem decyzji o jego całkowitym zastąpieniu przez inne środki znieczulające konieczne jest przeprowadzenie kompleksowych badań opłacalności.

1Students’ Scientific Research Center (SSRC), Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Islamic Republic of Iran.

2Department of Anaesthesiology and Pain Medicine, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Islamic Republic of Iran.

3Department of Gastroenterology, Tehran University of Medical Sciences,Tehran, Islamic Republic of Iran.

4Anaesthesiology Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Islamic Republic of Iran

5Department of Gastroenterology, Baqiyatallah University of Medical Sciences, Tehran, Islamic Republic of Iran (Correspondence to S-M. Alavian: Ten adres e-mail jest chroniony przed robotami spamującymi. You need JavaScript enabled to view it )

Received: 14/03/10; zaakceptowano: 23/06/10

EMHJ, 2012, 18 (2): 159-164

Wprowadzenie

Znieczulenie miało wpływ na różne dziedziny praktyki medycznej, zwłaszcza w procedurach chirurgicznych i przez lata trwały wysiłki, aby znaleźć najbardziej odpowiedni środek znieczulający. Halotan, który został uznany za wielki postęp w dziedzinie anestezjologii, został po raz pierwszy wprowadzony w 1956 roku. Metoksyfluran wprowadzono w 1960 r., a następnie enfluran, izofluran, desfluran i sewofluran. Niektóre właściwości halotanu, takie jak najniższy efekt depresji oddechowej wśród anestetyków wziewnych i jego niewielkie podrażnienie dróg oddechowych, są bardzo pożądane i sprawiają, że jest on odpowiedni do indukcji znieczulenia, natomiast izofluran i desfluran są tak drażniące dla dróg oddechowych, że nie powinny być stosowane do indukcji znieczulenia. Zgłaszano jednak powikłania po znieczuleniu halotanem, zwłaszcza zapalenie wątroby wywołane halotanem, i generalnie wycofano go z użycia w krajach zachodnich. Niemniej jednak halotan jest nadal w znacznym stopniu stosowany w krajach rozwijających się, ponieważ jest najtańszym anestetykiem wziewnym, a jego minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) jest mniejsze niż innych anestetyków wziewnych. Ponieważ większość ludności świata żyje w krajach rozwijających się, halotan pozostaje najczęściej stosowanym wziewnym środkiem znieczulającym na całym świecie. Halotan jest produkowany w wielu krajach, a jednym z największych producentów są Indie .

Jak wspomniano powyżej, zapalenie wątroby jest najbardziej znaczącym powikłaniem znieczulenia halotanem i ma 2 typy. Typ 1 to łagodne zapalenie wątroby z bezobjawowym wzrostem enzymów wątrobowych, ale typ 2 objawia się w postaci poważnej hepatotoksyczności i jest bardziej prawdopodobne, że będzie związany z ostrą niewydolnością wątroby i śmiercią. Jednak to poważne powikłanie jest stosunkowo rzadkie i występuje u 1 na 6000 do 1 na 35 000 pacjentów .

Argumenty na temat halotanowego zapalenia wątroby rozpoczęły się w Islamskiej Republice Iranu w 2006 roku, kiedy wielu ekspertów twierdziło, że halotan powinien być uważany za poważne zagrożenie dla zdrowia . W związku z tym, pod nadzorem Ministerstwa Zdrowia i Edukacji Medycznej, odbyło się kilka spotkań, na których eksperci z dziedziny gastroenterologii i anestezjologii oceniali ryzyko i korzyści wynikające z zastosowania halotanu w porównaniu z innymi dostępnymi anestetykami wziewnymi. Dążyli oni do podjęcia decyzji, czy halotan powinien być nadal stosowany w Islamskiej Republice Iranu i zalecili dalsze badania (The National Healthcare Disparities Report) .

Z powodu znacznej różnicy zdań wśród lekarzy na temat częstości występowania zapalenia wątroby wywołanego halotanem w Islamskiej Republice Iranu, decydenci potrzebowali 3 lat, aby wyjaśnić, w jaki sposób należy stosować wziewne środki znieczulające i zalecili dalsze badania oraz analizy kosztów i korzyści (The National Healthcare Disparities Report) . W związku z tym, biorąc pod uwagę prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia wątroby po ekspozycji, wskazano, że halotan nie powinien być stosowany u pacjentów z historią wielokrotnej ekspozycji na halotan, zwłaszcza gdy istniały dowody na wcześniejszą łagodną reakcję, rodzinną historię uczulenia, otyłość i wiek powyżej 50 lat . Wielokrotne ekspozycje, zwłaszcza w odstępach < 6 tygodni, dodatni wywiad w kierunku żółtaczki lub gorączki po znieczuleniu, otyłość, średni wiek, płeć żeńska, predyspozycje genetyczne i indukcja enzymów w wyniku stosowania alkoholu lub barbituranów zostały wykazane jako czynniki ryzyka zapalenia wątroby wywołanego halotanem. W celu potwierdzenia niektórych z tych czynników ryzyka, takich jak płeć żeńska, wiek dorosły i predyspozycje genetyczne, opracowano ostatnio model halotanowego zapalenia wątroby u myszy, w wyniku czego uzyskano odtwarzalne ciężkie zapalenie wątroby, o cechach podobnych do halotanowego zapalenia wątroby u ludzi.

Metody

Przegląd literatury

Przegląd literatury do roku 2009 został przeprowadzony w głównych elektronicznych bazach danych, w tym Medline (PubMed), Embase, Scopus, Institute for Scientific Information (ISI) i bibliotece Cochrane. Wyszukiwania przeprowadzono przy użyciu kilku predefiniowanych kombinacji następujących słów kluczowych i terminów MeSH lub ich odpowiedników: halotan, zapalenie wątroby, środki znieczulające, wziewne środki znieczulające, sewofluran, desfluran, izofluran, enfluran i koszty. Chociaż „Iran” nie był używany jako termin wyszukiwania, uwzględniono 3 krajowe bazy danych literatury medycznej i nauk przyrodniczych, w tym Scientific Information Database (SID), Iranmedex i Magiran. Ostateczna lista tytułów została uzyskana, a abstrakty przejrzane przez 2 autorów (N.M i S.E). Następnie zidentyfikowano badania kwalifikujące się do analizy przy użyciu narzędzi krytycznej oceny i uzyskano ich pełne teksty. Ponadto, bibliografie kwalifikujących się badań zostały sprawdzone pod kątem innych istotnych badań. Do badania włączono prace opublikowane w całości w języku angielskim lub farsi. Ostateczną decyzję o ich kwalifikowalności podjęto w drodze konsensusu.

Badanie ankietowe

W 2009 roku przeprowadzono również badanie ankietowe wśród 30 uznanych ekspertów w dziedzinie anestezjologii i gastroenterologii w celu określenia ich punktu widzenia na temat niezbędnych właściwości najbardziej odpowiedniego wziewnego środka znieczulającego dla naszego kraju. Wszyscy zrekrutowani eksperci byli profesorami uniwersytetów medycznych w Teheranie (Tehran University of Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Iran University of Medical Sciences) i byli członkami Irańskiego Stowarzyszenia Anestezjologów, którzy zgodzili się wypełnić nasz kwestionariusz.

Nasz kwestionariusz zawierał 10 pytań otwartych koncentrujących się na kosztach i powikłaniach halotanu, izofluranu, sewofluranu i desfluranu w stosunku do siebie.

Dodatkowo odbyło się kilka spotkań z niektórymi ekspertami (w sumie 10 spotkań z 17 ekspertami), którzy wzięli udział w badaniu ankietowym (wybranymi na podstawie ich wieloletniego doświadczenia), w celu wyjaśnienia różnych wymiarów stosowania anestetyków wziewnych, takich jak ich charakterystyka, koszty i powikłania, oraz wypracowania pragmatycznych rozwiązań.

Wyniki

Przegląd piśmiennictwa

Nawet pomimo dokładnego przeszukania w celu znalezienia odpowiednich badań, nie znaleziono żadnego randomizowanego badania klinicznego (RCT) dotyczącego różnych kwestii ekonomicznych i klinicznych pomiędzy stosowaniem różnych anestetyków wziewnych w Islamskiej Republice Iranu; ani w rzeczywistości nie znaleziono żadnego takiego RCT nigdzie indziej. Jednak przeprowadzenie RCT w celu porównania różnych środków znieczulających ze sobą może nie być możliwe ze względów etycznych. Rozważano więc dowody z badań obserwacyjnych i do przeglądu włączono 21 prac. Najistotniejszym badaniem krajowym był retrospektywny przegląd 59 przypadków zapalenia wątroby wywołanego halotanem, które zgłoszono w okresie 12 lat, między 1994 a 2006 r., z 7 irańskich ośrodków zapalenia wątroby .

Na zgłaszane koszty anestetyków wziewnych może wpływać wiele czynników, takich jak zmiana kosztów leków w czasie w wyniku konkurencji między firmami farmaceutycznymi. W związku z tym dokładne wyliczenie bezpośrednich i pośrednich kosztów wziewnych środków znieczulających może być trudne. Co więcej, wyniki badań prowadzonych w jednym ośrodku nie mogą być uogólniane nawet na inne instytuty w tym samym kraju, ze względu na różne koszty, jakie muszą one ponosić, takie jak różne ceny leków czy koszty osobowe. Jednocześnie wykazano, że czynniki takie jak metoda indukcji, charakterystyka pacjenta, okres hospitalizacji, konieczność readmisji w ciągu 3 miesięcy od wypisu i konieczność przyjęcia na oddział intensywnej terapii mają wpływ na szacowanie kosztów .

Zapalenie wątroby w następstwie znieczulenia wywołanego innymi anestetykami wziewnymi również zostało zgłoszone, chociaż jest rzadkie .

Tabela 1 przedstawia koszty środków wziewnych, zgłoszone przez zastępcę ds. żywności i leków Ministerstwa Zdrowia i Edukacji Medycznej w 2008 i 2009 roku. Ceny podane są w irańskich rialach i dolarach amerykańskich i pokazują, że sewofluran jest znacznie droższy niż halotan i izofluran.

Badanie ankietowe

Opinie profesorów na temat właściwości potrzebnych do wyboru najbardziej odpowiedniego wziewnego środka znieczulającego dla Islamskiej Republiki Iranu podsumowano w tabeli 2.

Wszyscy uczestniczący w badaniu eksperci uznali halotan za najtańszy środek anestetyczny ze względu na jego cenę, niskie minimalne stężenie pęcherzykowe i tańsze parowniki.

Ośmiu ekspertów uważało, że szybki powrót do zdrowia po znieczuleniu wywołanym przez desfluran i sewofluran może skutkować krótszym okresem hospitalizacji, a to może zmniejszyć koszty końcowe. Z drugiej strony, powikłania takie jak hipertermia i zapalenie wątroby, które częściej występują po znieczuleniu halotanem, mogą obciążać system opieki zdrowotnej wyższymi kosztami.

Ten ekspert stwierdził, że zastąpienie halotanu innymi anestetykami wziewnymi nie może całkowicie wyeliminować ryzyka zapalenia wątroby i związanych z tym kosztów.

Gdy profesorowie zostali poproszeni o wybranie najbardziej odpowiedniej alternatywy w Islamskiej Republice Iranu, większość z nich (23) zaproponowała, że idealnym rozwiązaniem byłoby wyposażenie wszystkich sal operacyjnych w szeroką gamę anestetyków wziewnych i danie anestezjologom możliwości wyboru w zależności od okoliczności.

Dyskusja

Niniejsze badanie zostało przeprowadzone w celu oceny decyzji podjętej w Islamskiej Republice Iranu o wyeliminowaniu halotanu i zastąpieniu go innymi anestetykami wziewnymi, takimi jak izofluran, sewofluran i desfluran. Nasze wyniki wykazały, że w Islamskiej Republice Iranu nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych ani badań prospektywnych dotyczących anestetyków wziewnych, a zwłaszcza ich kosztów. Ponadto badania przeprowadzone w innych krajach nie mogą być uogólnione na nasz kraj ze względu na ich oczywiste różnice, na przykład duże zróżnicowanie rozwoju gospodarczego.

Roczna częstość występowania halotanowego zapalenia wątroby w Islamskiej Republice Iranu została oszacowana jako bardzo niska, jak zauważono w retrospektywnym przeglądzie przypadków, który zidentyfikował 59 przypadków w ciągu 12 lat ze śmiertelnością 12,2% i bez przeszczepu wątroby. Z drugiej strony, większości z tych 59 zgłoszonych przypadków można było uniknąć poprzez ścisłe przestrzeganie ustalonych wytycznych. Na przykład 10 pacjentów otrzymało halotan, chociaż mieli wcześniejszą historię reakcji poekspozycyjnej na halotan, która jest przeciwwskazaniem do stosowania halotanu.

Chociaż niewielka liczba zgłoszonych przypadków halotanowego zapalenia wątroby w Islamskiej Republice Iranu może być przypisana wadom systemu rejestracji, w którym nie wszystkie przypadki halotanowego zapalenia wątroby są rejestrowane, można ją również wyjaśnić stosunkowo niską częstością występowania halotanowego zapalenia wątroby w tym kraju. Twierdzenie to jest wzmocnione, jeśli weźmie się pod uwagę dużą liczbę zabiegów chirurgicznych wykonywanych rocznie w Islamskiej Republice Iranu. Chociaż nie ma dokładnych danych szacunkowych, według statystyk Ministerstwa Zdrowia i Wydziału Anestezjologii Uniwersytetu Medycznego Shahid Beheshti (The National Healthcare Disparities Report) co roku około 1 miliona pacjentów poddawanych jest zabiegom chirurgicznym, a 90% do 95% z nich przeprowadzanych jest w znieczuleniu ogólnym. Ponadto wykazano, że ponad 80% szpitali w Islamskiej Republice Iranu stosuje halotan. W związku z tym, w oparciu o roczną zapadalność na poziomie 4 przypadków, należałoby się spodziewać wystąpienia co najmniej 44 przypadków zapalenia wątroby typu 2 halotanu rocznie w Islamskiej Republice Iranu, podczas gdy liczba ta jest znacznie mniejsza (The Iranian National Healthcare Report, 2001). Ta niewielka liczba, w dodatku do znacznych kosztów, które zostałyby nałożone na system opieki zdrowotnej w celu zastąpienia halotanu innymi środkami, powinna być brana pod uwagę przez decydentów.

Należy również wziąć pod uwagę, że zapalenie wątroby może wystąpić po podaniu innych anestetyków wziewnych. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby koszty leczenia prawdopodobnego zapalenia wątroby po znieczuleniu mogły być całkowicie wyeliminowane przez zastąpienie halotanu innymi środkami wziewnymi.

Box 1 Przeciwwskazania i środki ostrożności dotyczące stosowania halotanu

Przeciwwskazania

Historia reakcji poekspozycyjnej na halotan

Historia nawracającej ekspozycji

Dodatni wywiad rodzinny w kierunku reakcji poekspozycyjnej lub halotanowego zapalenia wątroby

Pacjenci wysokiego ryzyka: halotan nie jest zalecany u pacjentów z ≥ 2 z tych czynników ryzyka

Płeć żeńska

≥ 40 lat

Otyłość (wskaźnik masy ciała ≥ 28 kg/m2)

Historia stosowania leków indukujących enzymy wątrobowe (np.fenobarbital)

Analiza opinii ekspertów biorących udział w badaniu wykazała, że wśród specjalistów nadal istnieją kontrowersje dotyczące całkowitej eliminacji halotanu. Większość specjalistów zgodziła się, że całkowite pominięcie halotanu spowodowałoby ogromne koszty dla systemu opieki zdrowotnej.

W rzeczywistości całkowita eliminacja halotanu w Islamskiej Republice Iranu nie jest możliwa ze względu na powszechną dystrybucję tego leku w prawie wszystkich salach operacyjnych w naszym kraju, dużą liczbę operacji wykonywanych rocznie, niewystarczające pokrycie ubezpieczeniowe dla nowych anestetyków, a także niską częstość występowania żółtaczki halotanowej w kraju. Twierdzimy, że wszystkie dostępne środki wziewne powinny być dostępne w Islamskiej Republice Iranu i powinny być odpowiednio stosowane zgodnie z wytycznymi. Podsumowując, zalecamy naszym kolegom, aby halotan nie był stosowany w przypadkach przeciwwskazanych (ramka 1). Te przeciwwskazania zostały zdefiniowane przez Irańskie Stowarzyszenie Gastroenterologii i Hepatologii i zdecydowanie popieramy wprowadzenie krajowej bazy danych rejestru wszystkich nowych przypadków zapalenia wątroby wywołanego halotanem w celu podejmowania dalszych decyzji.

Aby rzucić dalsze światło na tę kwestię, należy przeprowadzić dokładną analizę opłacalności pominięcia halotanu w farmakopei Islamskiej Republiki Iranu, biorąc pod uwagę etyczny wymiar sprawy. Można rozważyć możliwość wyjaśnienia pacjentom charakterystyki i kosztów anestetyków wziewnych oraz umożliwienia im wyboru spośród dostępnych opcji.

1. Johnstone M. The human cardiovascular response to fluothane anaesthesia. 1956. British Journal of Anaesthesia, 1998, 80:396-405, dyskusja 395.
2. Whalen FX, Bacon DR, Smith HM. Inhaled anesthetics: an historical overview. Best Practice & Research. Clinical Anaesthesiology, 2005, 19:323-330.
3. Black GW, Clarke RS. Ostatnio wprowadzone leki anestetyczne. International Anesthesiology Clinics, 1971, 9:171-196.
4. Stevens WC. New Halogenated Anesthetics: Enflurane i Isoflurane. California Medicine, 1972, 117:47.
5. Eger EI 2nd. Współczynniki podziału I-653 w ludzkiej krwi, soli fizjologicznej i oliwy z oliwek. Anesthesia and Analgesia, 1987, 66:971-973.
6. Wallin RF et al. Sevoflurane: a new inhalational anesthetic agent. Anesthesia and Analgesia, 1975, 54:758-766.
7. Harper NJ. Inhalational anesthetics. Anaesthesia and Intensive Care Medicine, 2004, 5:278-282.
8. Voigt MD et al. Halothane hepatitis in a South African population–frequency and the influence of gender and ethnicity. South African Medical Journal, 1997, 87:882-885.
9. Otedo AE. Halothane indukowane zapalenie wątroby: opis przypadku. East African Medical Journal, 2004, 81:538-539.
10. Eghtesadi-Araghi P et al. Halothane hepatitis in Iran: a review of 59 cases. World Journal of Gastroenterology, 2008, 14:5322-5326.
11. Kumar GP, Bhat VJ, Sowdi V. Fulminant hepatic failure following halothane anaesthesia. Journal of Clinical Forensic Medicine, 2005, 12:271-273.
12. Jakie środki są dostępne? Pharmacology, 2000, 11 (http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u11/u1115_02.htm dostęp 1 listopada 2011).
13. Dabbagh A, Rajaei S. Halothane: Is there still any place for using the gas as anesthetic? Hepatitis Monthly,. 2011, 11(7):511-512..
14. Ray DC, Drummond GB. Halothane hepatitis. British Journal of Anaesthesia, 1991, 67:84-99.
15. Fallahian F. Halothane Induced Hepatitis (CME). Shiraz E Medical Journal, 2009, 10(4):209-220.
16. Perlata R et al. Halothane hepatotoxicity. (http://emedicine.medscape.com/article/166232-overview, dostęp 2 listopada 2011).
17. Dugan CM et al. A mouse model of severe halothane hepatitis based on human risk factors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2010, 333:364-372.
18. EurasiaHealth Knowledge Network. Health Resources Digest. Grudzień 2006. Critical Appraisal Tools (http://www.eurasiahealth.org/attaches/99150/digest_Dec06_eng.pdf, dostęp 14 grudnia 2011).
19. Smith I et al. A multicentre comparison of the costs of anaesthesia with sevoflurane or propofol. British Journal of Anaesthesia, 1999, 83:564-570.
20. Lin CY, Wong CS, Wu CT. Cost analysis of three anesthetic regimens under auditory evoked potential monitoring in gynecologic laparoscopic surgery. Acta Anaesthesiologica Taiwanica, 2008. 46(1):53; odpowiedź autora 53-4.
21. Schuster M et al. A retrospective comparison of costs for regional and general anesthesia techniques. Anesthesia and Analgesia, 2005, 100:786-794.
22. Jackson T, Myles PS. Part II: total episode costs in a randomized, controlled trial of the effectiveness of four anesthetics. Anesthesia and Analgesia, 2000, 91:1170-1175.
23. Martin JL et al. Hepatotoxicity after desflurane anesthesia. Anesthesiology, 1995, 83:1125-1129.
24. Lehmann A et al. Case report: fatal hepatic failure after aortic valve replacement and sevoflurane exposure. Canadian Journal of Anaesthesia, 2007, 54:917-921.
25. Carrigan TW, Straughen WJ. A report of hepatic necrosis and death following isoflurane anesthesia. Anesthesiology, 1987, 67:581-583.

.