Początek choroby zwykle występuje w 2. do 3. dekady życia, ale może pojawić się w dzieciństwie. Niektórzy pacjenci są bezobjawowi i nigdy nie są diagnozowani. Najczęstszym objawem jest nagłe pojawienie się ogniskowej utraty czucia i osłabienia mięśni w dystrybucji pojedynczego nerwu. W wielu przypadkach te ostre, ogniskowe objawy są wywoływane przez mechaniczne obciążenia nerwu, takie jak ucisk, powtarzające się ruchy lub rozciąganie dotkniętych nerwem kończyn. Do najczęściej dotkniętych nerwów należą: nerw ościsty przy głowie kości strzałkowej, nerw łokciowy przy łokciu, nerw pośrodkowy przy nadgarstku, splot ramienny i nerw promieniowy. Objawy kliniczne spowodowane przez te mononeuropatie obejmują opadanie stopy, drętwienie i osłabienie ręki, osłabienie ramienia oraz utratę czucia w obrębie palca wskazującego i kciuka lub bocznej powierzchni dłoni. W 50% przypadków pacjenci powracają do zdrowia w ciągu kilku dni do kilku miesięcy, ale u innych dochodzi do niepełnego powrotu do zdrowia i nawracających ogniskowych deficytów czuciowych i ruchowych. W rzadkich przypadkach objawem może być splot ramienny z jednostronnym, bezbolesnym porażeniem ramienia i utratą czucia. Sporadycznie mogą być widoczne łagodne zaburzenia funkcji nerwów czaszkowych. Brak głębokich odruchów ścięgnistych i deformacja stopy pes cavus są obserwowane u niektórych pacjentów, a u innych nie. Fenotyp HNPP często ewoluuje do symetrycznej polineuropatii czuciowo-ruchowej u pacjentów w podeszłym wieku. Wielu pacjentów z HNPP skarży się na rozproszony ból i silne zmęczenie. HNPP może być przyczyną ciężkiego porażenia kończyn, gdy bezobjawowi pacjenci z nieznanym rozpoznaniem HNPP są poddawani forsownym wysiłkom fizycznym. Stwarza to katastrofalne ryzyko u części pacjentów z HNPP.