Abstract
Mięsak histiocytarny (HS) jest rzadkim, agresywnym nowotworem złośliwym. Zmiany określane wcześniej jako HS były zwykle chłoniakami nieziarniczymi, a nie HS. W związku z tym, chemioterapia skierowana na nowotwory limfoidalne była często skuteczna, ale nie jest jasne, czy te schematy są idealne dla HS. Przedstawiamy przypadek 33-letniego Afrykanina, który przeszedł kolejne przeszczepy nerek z powodu kłębuszkowego zapalenia nerek. Następnie rozwinęła się u niego HS górnych dróg oddechowych i wielu miejsc na skórze. Chory otrzymywał cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystynę i prednizon (CHOP), a następnie ratunkowo ifosfamid, karboplatynę i etopozyd (ICE), ale obserwowano stałą progresję zmian skórnych. Kladrybina, cytarabina w dużych dawkach, G-CSF i mitoksantron (CLAG-M) przyniosły częściową odpowiedź i niemal całkowite ustąpienie objawów choroby. Ostatecznie u pacjenta uzyskano całkowitą remisję po mieloablacyjnym allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych. HS występujący po przeszczepieniu narządów litych nasuwa podejrzenie, że HS może być potencjalnym nowotworem złośliwym po przeszczepie. Stosowanie CLAG-M nie było dotychczas opisywane w HS. W tym przypadku chemioterapia ukierunkowana na histiocyty z CLAG-M była lepsza niż schematy ukierunkowane na chłoniaki.
1. Wstęp
Mięsak histiocytarny jest rzadkim nowotworem zdefiniowanym w klasyfikacji WHO nowotworów z komórek histiocytarnych i dendrytycznych składającym się z komórek złośliwych wykazujących cechy morfologiczne i immunofenotypowe dojrzałych histiocytów . Jest to niezwykle rzadka choroba wieku dorosłego, stanowiąca jedynie niewielki odsetek wszystkich nowotworów limfomatycznych. HS występuje w średnim wieku 46 lat, bez wyraźnych predyktorów związanych z płcią lub dziedzicznością. Chociaż czasami występuje w połączeniu z chłoniakami nieziarniczymi i guzami z komórek zarodkowych, nie zidentyfikowano jeszcze zmiany prekursorowej ani czynnika etiologicznego. Większość przypadków HS ma agresywny przebieg kliniczny, a większość pacjentów umiera z powodu postępującej choroby w ciągu jednego roku od rozpoznania .
Termin „chłoniak histiocytarny” znacznie ewoluował na przestrzeni lat i był wcześniej używany zamiennie z HS. Jednak badania retrospektywne wykazały, że prawie wszystkie zmiany wcześniej nazywane chłoniakiem histiocytarnym były w rzeczywistości immunoblastycznymi chłoniakami B- lub T-komórkowymi lub, częściej, anaplastycznymi chłoniakami z dużych komórek, a nie prawdziwymi zmianami histiocytarnymi . W obecnym piśmiennictwie termin „true histiocytic lymphoma” jest obecnie używany synonimicznie z histiocytic sarcoma.
HS z manifestacją w obrębie głowy i szyi jest szczególnie rzadki, a w piśmiennictwie przedstawiono niewiele przypadków. De Vos i wsp. opisali przypadek prezentujący się jako masa na szyi i niedoczynność tarczycy u 64-letniej kobiety. Podobnie Yu i Yang opisali przypadek pierwotnego HS u 69-letniego mężczyzny z obustronnym guzkowym powiększeniem tarczycy. W 2007 roku Alexiev i wsp. przedstawili pierwszy przypadek HS z dominującym komponentem wrzecionowatokomórkowym u 41-letniego mężczyzny z obrzękiem przedusznym, bólem głowy, bólem szczęki i szczękościskiem. Akiba i wsp. opisali HS ślinianki przyusznej u 53-letniej kobiety z bolesną masą przeduszną. Kilka przypadków HS zostało wyszczególnionych w mózgu i ośrodkowym układzie nerwowym .
W przeciwieństwie do zlokalizowanej choroby, która może być skutecznie zarządzana za pomocą chirurgii lub radioterapii, wieloogniskowy HS następuje agresywny przebieg, a większość pacjentów umiera z powodu choroby w ciągu jednego roku od rozpoznania . Biorąc pod uwagę częstą błędną diagnozę chłoniaków nieziarniczych jako HS, schematy chemioterapii ukierunkowane na chłoniaki, takie jak CHOP, okazały się skuteczne w HS, chociaż nie jest jasne, czy prawdziwy HS dobrze odpowiada na te schematy. Biorąc pod uwagę słabą odpowiedź prawdziwego HS na leczenie ukierunkowane na chłoniaki i jego fatalne rokowanie, potrzebne są alternatywne metody terapeutyczne. Opisujemy przypadek rozsianego HS górnych dróg oddechowych i skóry u mężczyzny, który przeszedł dwa przeszczepy nerki.
2. Opis przypadku
Ten 33-letni mężczyzna urodził się i wychował w środkowej Afryce, a w jego historii medycznej odnotowano dwa przeszczepy nerki z powodu kłębuszkowego zapalenia nerek. Był leczony immunosupresyjnie mykofenolanem, takrolimusem i prednizonem. Zgłosił się do nefrologa z powodu kilkumiesięcznego bólu gardła. Leczono go esomeprazolem z powodu przypuszczalnego rozpoznania refluksu żołądkowo-przełykowego. Przyniosło to tymczasową ulgę, ale w ciągu następnych trzech miesięcy objawy nasiliły się, obejmując dysfagię przy przyjmowaniu tabletek i pokarmów stałych oraz postępujący kaszel ze zwiększoną ilością wydzieliny śluzowej.
Pogarszające się objawy skłoniły go do zgłoszenia się na oddział ratunkowy, gdzie został skierowany do oceny otolaryngologicznej. Laryngoskopia pośrednia giętka ujawniła liczne zmiany wzdłuż pierścienia Waldeyera i w okolicy nadnagłośniowej. Widoczna była nieregularność w dolnej części migdałka lewego oraz egzofityczna, nieregularna masa obejmująca krtaniową powierzchnię nagłośni. Podobne zmiany były obecne na arytenoidach (ryc. 1). Wszystkie zmiany miały charakter podśluzówkowy, o gładkiej powierzchni i bez widocznego owrzodzenia. Tomografia komputerowa szyi wykazała liczne polipowate masy obejmujące nagłośnię z pewnym zwężeniem dróg oddechowych, płatowate brzegi migdałków podniebiennych i rozproszone, podcentymetrowe węzły chłonne szyjne (ryc. 2).
(a)
(b)
(a)
(b)
Pacjent poddany został laryngoskopii bezpośredniej wspomaganej mikroskopem z wielokrotną biopsją ukierunkowaną podejrzanych zmian. Badanie histopatologiczne ujawniło zbiór atypowych histiocytów barwiących się dodatnio metodą immunohistochemiczną na obecność CD45, CD45-RO, CD68, LCA, Pan-LCA, S-100 (miejscowo) i lizozymu (ryc. 3). Komórki złośliwe nie wykazywały obecności CD1a, CD21, CD30, CD3, CD20 i ALK oraz prawie nie wykazywały obecności MPO. Wyniki immunohistochemii LMP1 i hybrydyzacji in situ EBER były negatywne. Ostateczną diagnozą był mięsak histiocytarny.
A PET/CT wykazało hipermetabolizm migdałków podniebiennych, nagłośni i obustronnych fałdów aryepiglottic. Nie stwierdzono dodatnich węzłów szyjnych, ale stwierdzono hipermetaboliczną aktywność w obrębie dwóch podskórnych guzków pokrywających prawe boczne biodro i lewą górną część uda (ryc. 4). Powtórna endoskopia ujawniła dodatkową nieprawidłową tkankę w nosogardle i wzdłuż lewej dolnej turbinki, wraz z wcześniej odnotowaną chorobą nadgłośniową. W celu pełniejszego scharakteryzowania tego rzadkiego nowotworu wykonano endoskopię nosa, powtórną laryngoskopię bezpośrednią i obustronną tonsillektomię. Lewa dolna małżowina nosowa i obustronna nosogardło wykazały ten sam nowotwór histiocytarny, co poprzednio, ale wycinki z tonsillektomii nie wykazały cech złośliwości. Biopsja szpiku kostnego była prawidłowa.
Pacjent otrzymał cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystynę i prednizon (CHOP). Po trzech cyklach jego objawy ustąpiły, a endoskopia górnych dróg oddechowych powróciła do normy. Badanie PET/CT nie wykazało nieprawidłowego wychwytu FDG na szyi, ale zwiększyły się obszary podskórnej aktywności hipermetabolicznej. Na rękach i nogach pojawiły się hiperpigmentowane guzki, których biopsja wykazała, że jest to mięsak histiocytarny. Otrzymał ratunkowo ifosfamid, karboplatynę i etopozyd (ICE) z dalszą progresją choroby skóry. Kladrybina, cytarabina w dużej dawce, G-CSF i mitoksantron (CLAG-M) przyniosły częściową odpowiedź z niemal całkowitym ustąpieniem zmian skórnych w badaniu przedmiotowym i PET/CT. Schemat dawkowania CLAG-M przedstawiono w tabeli 1. Pacjent otrzymał 2 cykle cotygodniowej winblastyny, a następnie mieloablacyjny cyklofosfamid/TBI allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych od dopasowanego dawcy z rodzeństwa. Guzki skórne ustąpiły w ciągu następnych 2 miesięcy. Sześćdziesiąt dni po transplantacji badanie PET/CT nie wykazało obecności aktywnego metabolicznie guza (ryc. 4). Pacjent zmarł 9 miesięcy po transplantacji z powodu zapalenia płuc. Autopsja nie wykazała obecności HS.
|
||||||||||||||||
| Cladribine, cytarabina w dużej dawce, G-CSF i mitoksantron (CLAG-M) (IV = dożylnie; SC = podskórnie). | ||||||||||||||||
3. Dyskusja
Mięsaki głowy i szyi są niezwykle rzadkimi jednostkami, stanowiącymi mniej niż 1% wszystkich nowotworów złośliwych w tej okolicy . Mięsak histiocytarny jest agresywnym nowotworem o wysokim stopniu złośliwości, który zazwyczaj jest rozpoznawany w zaawansowanym stadium. Oprócz złożoności diagnostycznej, nie istnieją wytyczne ani ustalone standardy postępowania w leczeniu HS. Optymalne leczenie rozsianego HS nie zostało zdefiniowane, ale biorąc pod uwagę w dużej mierze historyczną błędną diagnozę chłoniaków nieziarniczych jako HS, jest on zazwyczaj traktowany jako chłoniak z systemową chemioterapią.
Poprzednie badania dotyczące pozawęzłowego HS stosowały chemioterapię, często CHOP lub schematy podobne do CHOP, w leczeniu początkowym plus lub minus adiuwantowa radioterapia, z terapią ICE jako ratunkiem. Zlokalizowana choroba ma dość dobre rokowanie przy zastosowaniu leczenia miejscowego, takiego jak XRT lub wycięcie chirurgiczne. Jedno doniesienie z 14 przypadków ilustruje przypadek HS jamy nosowej, który dobrze zareagował na szerokie wycięcie i napromienianie. Drugie doniesienie o 5 przypadkach przedstawia 1 przypadek zlokalizowanej choroby podniebienia, skutecznie leczonej wyłącznie chirurgicznie. Cztery pozostałe przypadki zmarły w ciągu 15 miesięcy od rozpoznania z powodu postępującego mięsaka histiocytarnego. HS OUN był leczony różnymi metodami w różnych kombinacjach. Prawdopodobnie najczęstszym podejściem było rozpoczęcie od częściowej resekcji guza, a następnie adjuwantowej radioterapii i chemioterapii. Inni autorzy donoszą o zastosowaniu samej radioterapii, gdy miejsce guza nie nadawało się do wycięcia, z wykorzystaniem trójwymiarowej radioterapii konformalnej i/lub promieniowania wiązką zewnętrzną na cały mózg. Jeszcze inni stosowali powtórną resekcję lub samą chemioterapię, choć te schematy leczenia są rzadziej spotykane w literaturze. Niezależnie od schematu leczenia, wyniki były do tej pory słabe w przypadku choroby wieloogniskowej, a u prawie wszystkich pacjentów odnotowano miejscowy lub odległy nawrót choroby w ciągu kilku miesięcy po leczeniu.
Z powodów historycznych, głównie błędnego rozpoznania chłoniaków nieziarniczych jako HS, terapia ukierunkowana na chłoniaki, taka jak CHOP lub schematy podobne do CHOP, była stosowana pomimo braku danych dotyczących wyższości nad terapiami ukierunkowanymi na histiocyty. Kladrybina, cytarabina i winblastyna mają udokumentowaną aktywność w histiocytozie Langerhansa, ale nie wykazano ich aktywności w mięsaku histiocytarnym. Zastosowanie CLAG-M u tego pacjenta przyniosło częściową odpowiedź, która została utrzymana po podaniu winblastyny jako pomost do allogenicznego HCT. Wyniki allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych HCT dla mięsaka histiocytarnego są rzadko opisywane, a optymalny schemat kondycjonowania nie jest znany. Myeloablacyjna allogeniczna HCT z kondycjonowaniem cyklofosfamidem/TBI u tego pacjenta ostatecznie przyniosła całkowitą odpowiedź, prawdopodobnie dzięki samemu kondycjonowaniu, biorąc pod uwagę reaktywność tej choroby na promieniowanie i/lub efekt „przeszczep przeciw nowotworowi”.
HS występujący po przeszczepieniu narządów litych był rzadko opisywany w piśmiennictwie i podnosi możliwość HS jako nowotworu związanego z leczeniem, ponieważ pacjent otrzymywał długotrwale mykofenolan mofetylu, lub choroby nowotworowej po przeszczepie. Kramer i wsp. opisali przypadek przetrwałego zakażenia wirusem Epsteina-Barr oraz mięsaka histiocytarnego z dodatnim wynikiem badania antygenu jądrowego Epsteina-Barr i DNA EBV, który wystąpił 1 rok po przeszczepieniu nerki. Warto zauważyć, że wirus Epsteina-Barr nie został wykryty w guzie ani w surowicy pacjenta. Castro i wsp. opisali cztery przypadki HS występujące po leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, sugerując, że HS może być zjawiskiem związanym z leczeniem lub wynikać z możliwej transdyferencjacji klonu ALL, ponieważ podgrupa nowotworów histiocytarnych w badaniu dzieliła marker klonalny lub wspólną sygnaturę genową z pierwotnym klonem ALL. W kilku opisach przypadków udokumentowano klonalne związki genetyczne między wcześniejszym chłoniakiem nieziarniczym a późniejszym HS, co sugeruje transróżnicowanie. Co ważne, u tego pacjenta nie udokumentowano PTLD, a jego HS jest przypuszczalnie izolowanym nowotworem złośliwym.
Użycie CLAG-M nie było wcześniej udokumentowane w HS, ale przyniosło częściową odpowiedź po progresji choroby na CHOP i ICE. Ostatecznie chory uzyskał całkowitą remisję po allogenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych z zastosowaniem kondycjonowania cyklofosfamidem/TBI, trwałą aż do śmierci z powodu bakteryjnego zapalenia płuc. W tym przypadku HS chemioterapia ukierunkowana na histiocyty była lepsza niż schematy ukierunkowane na chłoniaki w leczeniu HS. Ten przypadek wspiera CLAG-M jako możliwy schemat leczenia HS i wykorzystanie allogenicznego HCT jako konsolidacji odpowiedzi na chemioterapię.
Konflikt interesów
Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w odniesieniu do publikacji tej pracy.
Podziękowania
Ta praca była wspierana przez NIH T32 Institutional Research Training Grant (DC000128) dla Ryana K. Orosco.
.