Abstract
Angiostrongylus cantonensis był przyczyną sporadycznych przypadków eozynofilowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych w Sydney w Australii. Opisujemy 36-letniego mężczyznę, u którego wystąpiła podostra gorączka, obniżony poziom świadomości, dezorientacja, oftalmoplegia i nietrzymanie moczu. Na podstawie wyników badań klinicznych, serologicznych i radiologicznych rozpoznano u niego ciężkie eozynofilowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wtórne do podejrzenia Angiostrongylus cantonensis. Pacjent był leczony albendazolem i prednizolonem, uzyskując pełną poprawę neurologiczną. Leczenie neuroangiostrongylozy lekami przeciwrobaczycowymi jest kontrowersyjne, ponieważ uważa się, że mogą one powodować pogorszenie wyników poprzez wywoływanie odpowiedzi zapalnej w wyniku zabijania pasożytów. Udało nam się skutecznie wyleczyć naszego pacjenta, stosując albendazol i prednizolon, uzyskując dobry wynik leczenia.
1. Wprowadzenie
Opisujemy niezwykły przypadek ciężkiego podejrzenia Angiostrongylus meningoencephalitis z podostrym przebiegiem objawów neurologicznych trwającym miesiącami. Rezonans magnetyczny mózgu był imponujący, wykazując punkcikowate i liniowe ślady krwotoczne, które wskazywały na inwazję helmintów. Pacjent dobrze zareagował na leczenie i przeżył bez żadnych zaburzeń neurologicznych z rozpoznaniem, które zwykle wiąże się z bardzo wysoką śmiertelnością i zachorowalnością.
2. Prezentacja przypadku
36-letni bezdomny mężczyzna został przywieziony do szpitala przez zaniepokojonych obywateli z powodu senności. Nie udało się zebrać od niego wywiadu, ponieważ stał się niemy. W badaniu przedmiotowym stwierdzono u niego 9 punktów w skali Glasgow (Glasgow Coma Scale, GCS) – ruchy gałek ocznych 3, reakcja słowna 1, reakcja ruchowa 5. Był gorączkujący (38,5°C), tachykardyczny (HR 115 bpm) z prawidłowym ciśnieniem krwi, prawidłowym wysyceniem krwi tlenem i częstością oddechów. Na rękach i przedramionach stwierdzono ślady po iniekcjach, co sugeruje, że był on osobą przyjmującą narkotyki dożylnie. Był nietrzymający moczu i miał ograniczone boczne spojrzenie prawego oka z dyskoniugacją ruchów gałek ocznych. Obecne były prymitywne odruchy, w tym stukanie w glabellar i odruch korzeniowy. Inne wyniki badania neurologicznego były ograniczone ze względu na słabą współpracę pacjenta, ale nie stwierdzono innych wyraźnych objawów neurologicznych.
Wykonano pilne badania, które ujawniły leukocytozę krwi obwodowej z eozynofilią (3,34 × 109/L, przedział referencyjny (RI) 0,04-0,44 × 109/L). Czynność nerek była prawidłowa, a testy czynnościowe wątroby łagodnie zmienione z mieszanym obrazem obturacyjnym i wątrobowym. U chorego stwierdzono przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, natomiast nie stwierdzono zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności i wirusem zapalenia wątroby typu B. W wykonanym nakłuciu lędźwiowym stwierdzono nadciśnienie śródczaszkowe z ciśnieniem otwarcia 25 cm H2O (RI 5-15 cm H2O). Stwierdzono pleocytozę płynu mózgowo-rdzeniowego (465 × 106/l krwinek białych), z przewagą komórek wielojądrowych (85%) i 516 × 106/l krwinek czerwonych. Białko w płynie mózgowo-rdzeniowym było nieznacznie podwyższone (1,12 g/L 0,15-0,45 g/L), a glukoza niska (2,3 mmol/L 2,5-5,5 mmol/L). Zastosowano empiryczne leczenie przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe z powodu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Hodowla bakteryjna CSF, barwienie atramentem indyjskim, antygen kryptokokowy, cytometria przepływowa i reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) dla wirusa opryszczki zwykłej, wirusa ospy wietrznej i enterowirusów były ujemne. Wstępna tomografia komputerowa (CT) mózgu była bez zmian, a rezonans magnetyczny mózgu (MRIB) nie ujawnił żadnych nieprawidłowości; jakość obrazów była jednak pogorszona z powodu artefaktu ruchowego. Stan świadomości chorego uległ dalszemu pogorszeniu do tego stopnia, że zapadł w śpiączkę z mimowolnym drżeniem kończyn. Został zaintubowany i przekazany na oddział intensywnej terapii w celu dalszej opieki. Badanie elektroencefalogramu nie wykazało aktywności padaczkowej. Wykonano barwienie płynu mózgowo-rdzeniowego metodą Giemsy, które wykazało, że jedną trzecią komórek wielojądrowych stanowiły eozynofile. Powtórny MRIB (podczas gdy pacjent był w śpiączce i zaintubowany) ujawnił liniowe i punktowe zmiany krwotoczne w całym mózgu i móżdżku w sekwencji maksymalnej projekcji intensywności obrazów podatności (SWI mip) (ryc. 1(a) i 1(b)). Wyniki te były zgodne z migracją helmintów. Stwierdzono również wzmocnienie leptomeningeal w prawym pęczku móżdżku (rysunek 1(a)) i dowody na rozległe zapalenie opon mózgowych na MRIB. Wykonano biopsję mózgu, która ujawniła eozynofilowe zapalenie opon mózgowych bez wykrycia helmintów, zapalenia naczyń lub nowotworu złośliwego (rysunek 2). Wykonano również tomografię komputerową klatki piersiowej, która ujawniła zmiany o typie bibasal ground-glass, potencjalnie zgodne z migracją helmintów. W popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych uzyskanych za pomocą bronchoskopii stwierdzono nagromadzenie eozynofilów, ale nie wykryto larw helmintów.
(a)
(b)
(a)
(b)
Pacjent został włączony do leczenia z powodu podejrzenia zapalenia opon mózgowych wywołanego przez Angiostrongylus cantonensis za pomocą albendazolu (15 mg/kg dziennie) i prednizolonu (50 mg dziennie) doustnie. Jego GCS znacznie się poprawił, ale w ciągu pierwszych 48 godzin leczenia skarżył się na nasilający się ból głowy. Po 3 dniach leczenia albendazolem i prednizolonem ból głowy wyraźnie się zmniejszył, pacjent był w pełni przytomny i mógł się swobodnie porozumiewać. Dalszy wywiad ujawnił, że przez kilka miesięcy przed zgłoszeniem się do szpitala występowały u niego bóle głowy, gorączka, pobudzenie, niepewny chód i sporadyczne nietrzymanie moczu. Zaprzeczył spożyciu ślimaków lub niedawnej podróży. Nie obserwowano resztkowych deficytów neurologicznych, a eozynofilia obwodowa ustąpiła natychmiast po rozpoczęciu leczenia. W badaniu serologicznym przeciwciała Angiostrongylus cantonensis IgG były pozytywne w płynie mózgowo-rdzeniowym (2,52 IU, RI 1,0) i surowicy (3,99 IU, RI 1,0). Cysticerca IgG była również pozytywna w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym; jednak potwierdzający test immunoblot przeciwko Cysticerca był negatywny, a wyniki kliniczne i radiologiczne były bardziej zgodne z angiostrongyliozą. Źródło tej infekcji Angiostrongylus pozostawało niejasne. Po 8 dniach pobytu w szpitalu pacjent został wypisany do domu wbrew zaleceniom lekarskim i otrzymał kolejne 2 tygodnie albendazolu oraz kurs odstawienia prednizolonu. Zaproponowano mu wizytę kontrolną w ambulatorium, ale nie zgłosił się na nią. Następną ocenę kliniczną przeprowadzono siedem miesięcy później i stwierdził, że po wypisaniu ze szpitala stosował się do przepisanych leków. Nie miał żadnych widocznych powikłań związanych z podejrzeniem neuroangiostrongylozy.
3. Dyskusja
Niemowlę Angiostrongylus cantonensis, znany również jako robak szczurzych płuc, jest jedną z głównych przyczyn eozynofilowego zapalenia opon mózgowych i mózgu. Po raz pierwszy został odkryty w tętnicach płucnych szczurów w Guangzhou (Kanton), Chiny, w 1935 roku. Po raz pierwszy zgłoszono ją jako przyczynę zakażenia ludzi na Tajwanie w 1945 roku . Obecnie występuje w wielu częściach świata i endemicznie w umiarkowanych częściach Azji Południowo-Wschodniej, Azji Wschodniej, wysp Pacyfiku, Ameryki Środkowej, Ameryki Południowej i Karaibów . Istnieją sporadyczne przypadki zakażenia Angiostrongylus cantonensis u ludzi na wschodnim wybrzeżu Australii od 1971 roku . Po raz pierwszy zgłoszono go w Sydney w 2001 roku . Wcześniej zgłoszone australijskie przypadki Angiostrongylus meningoencephalitis albo zmarły, albo doświadczyły znacznego długotrwałego upośledzenia neurologicznego. Jest to wyjątkowy przypadek ciężkiego Angiostrongylus meningoencephalitis ze znacznymi deficytami neurologicznymi, w którym nastąpił pełny powrót do zdrowia.
Szczury są żywicielami ostatecznymi robaka, Angiostrongylus cantonensis. Żeńska forma robaka składa jaja w tętnicach płucnych szczurów, a one dojrzewają w larwy pierwszego stadium (L1). L1 migrują do gardła, są połykane i wydalane z kałem szczura. Ślimaki, które pełnią rolę żywicieli pośrednich, żywią się odchodami szczurów i umożliwiają larwom rozwój do drugiego (L2), a następnie trzeciego stadium larwy (L3). Angiostrongylioza u ludzi występuje, gdy larwy trzeciego stadium (L3) nicienia zostaną połknięte w sposób niezamierzony (żywność zanieczyszczona śluzem mięczaków) lub poprzez spożycie surowych ślimaków. Amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób (CDCP) opublikowały raport, w którym pięćdziesiąt pięć procent z dwunastu przypadków angiostrongylozy było prawdopodobnie spowodowanych spożyciem surowych warzyw. Nasz pacjent nie miał historii spożycia surowych owoców morza, mięczaków lub ślimaków, a mechanizm zakażenia jest niejasny. Spożycie L3 było najprawdopodobniej nieumyślne z zanieczyszczonej żywności.
Robak migruje do ośrodkowego układu nerwowego u ludzi, a następnie umiera wzniecając odpowiedź zapalną. Uszkodzenie tkanek w ośrodkowym układzie nerwowym jest spowodowane zarówno migracją robaka, jak i odpowiedzią zapalną, co prowadzi do szeregu objawów neurologicznych – najczęściej bólu głowy, sztywności karku, gorączki, wymiotów, bólu pleców i parestezji. Okres inkubacji Angiostrongylus cantonensis jest bardzo zmienny, od kilku dni do kilku miesięcy, w zależności od inokulum. Wydaje się, że inokulum jest odwrotnie proporcjonalne do ostrości początku choroby. Podostra, postępująca postać neurologiczna ze zmianami behawioralnymi w ciągu kilku miesięcy była wyjątkowa w tym przypadku i może sugerować, że spożyte inokulum było małe. Mediana okresu inkubacji zakażenia Angiostrongylus cantonensis u człowieka wynosi 11 dni od spożycia zakaźnej larwy .
Udało nam się ustalić, że nasz pacjent miał eozynofilowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych szybko ze względu na obecność klinicznych cech zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, eozynofilii obwodowej i wykazania pleocytozy eozynofilowej w płynie mózgowo-rdzeniowym. Ustalenie etiologii eozynofilowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych było jednak trudne. Biopsja mózgu i wstępne badania obrazowe pomogły nam wykluczyć zapalenie naczyń i nowotwory złośliwe, takie jak chłoniak. Stwierdziliśmy, że MRI mózgu z protokołem SWI było użyteczne, wykazując liniowe i punktowe zmiany krwotoczne w całym mózgu i móżdżku, sugerujące drogi migracji helmintów powodujące mikropęknięcia. Wstępne badania CTB i MRIB bez protokołu SWI nie wykazały tych zmian, które mogłyby pomóc w postawieniu diagnozy. Wyniki MRI w tym przypadku były podobne do potwierdzonych patologicznie przypadków widzianych wcześniej w Sydney. Potwierdzone pasożytologicznie przypadki Angiostrongylus cantonensis w płynie mózgowo-rdzeniowym lub biopsji mózgu są rzadkie. Sporadycznie infekcja helmintyczna jest rozpoznawana pośmiertnie. Dlatego też kluczowe znaczenie mają dowody pośrednie pozwalające na wykrycie obecności pasożytów. Oprócz badań obrazowych, pomocne w rozpoznaniu angiostrongylozy jest wykrycie odpowiedzi immunologicznej na pasożyty. Test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) zastosowany w tym przypadku wykorzystał surowy ekstrakt antygenów Angiostrongylus cantonensis przygotowany z larw. Ta technika ELISA jest wysoce czuła, ale nie jest specyficzna w diagnozowaniu angiostrongylozy. Badania serologiczne przeprowadzone u tego pacjenta były pozytywne zarówno dla gatunków Angiostrongylus jak i Cysticerca. Wskazuje to, że testy serologiczne mogą powodować reakcje krzyżowe pomiędzy różnymi gatunkami pasożytów. Jednakże wynik testu immunoblot na obecność Cysticerca był ujemny, a wyniki badań radiologicznych nie wskazywały na cysticerkozę, co pozwoliło stwierdzić, że diagnozą było zapalenie opon mózgowych wywołane przez Angiostrongylus. Pozostała surowica do potwierdzenia analizy Western Blot w kierunku Angiostrongylus nie była dostępna.
Optymalne postępowanie w przypadku Angiostrongylus meningoencephalitis jest niepewne, szczególnie u pacjentów z ciężkimi deficytami neurologicznymi. Wytyczne CDCP zalecają leczenie podtrzymujące z zastosowaniem leków przeciwbólowych, ostrożne usuwanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu złagodzenia bólu głowy wynikającego ze zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego oraz kortykosteroidy w celu stłumienia stanu zapalnego. Uważa się, że leki przeciwrobacze, takie jak albendazol, wywołują odpowiedź zapalną z powodu umierających organizmów z potencjalnym pogorszeniem deficytów neurologicznych. Uważano również, że albendazol nie jest korzystny jako dodatek do kortykosteroidów w badaniu obserwacyjnym. Z drugiej strony, albendazol był szeroko stosowany w Tajlandii, Chinach i na Tajwanie z korzystnymi efektami w skracaniu czasu trwania choroby, łagodzeniu objawów i wspomaganiu pełnego powrotu do zdrowia. Wykazano, że albendazol skraca czas trwania bólu głowy w eozynofilowym zapaleniu opon mózgowych w prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu o wielkości próby 71, przeprowadzonym w Tajlandii . Zgodnie z tymi dowodami, u naszego pacjenta zastosowaliśmy albendazol i prednizolon w dużej dawce z dobrym skutkiem. Albendazol jest stosunkowo bezpiecznym lekiem z głównym skutkiem ubocznym w postaci bólu głowy (prawdopodobnie z powodu reakcji zapalnej na umierające pasożyty), hepatotoksyczności i sporadycznych żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych w postaci nudności i wymiotów .
Niepowikłane eozynofilowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest zwykle samoograniczające się i ma dobre rokowanie . W przeciwieństwie do tego, rokowanie ciężkiego eozynofilowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych zazwyczaj pozostaje niepewne. Śmiertelność w przypadku pacjentów, którzy zapadli w śpiączkę z powodu ciężkiego eozynofilowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanego zakażeniem Angiostrongylus cantonensis, wynosiła ponad 90%. Całkowity powrót do zdrowia neurologicznego po ciężkim upośledzeniu neurologicznym spowodowanym neuroangiostrongyliozą wydaje się być rzadkością. Przypuszczamy, że u naszego pacjenta całkowite wyzdrowienie było wynikiem połączenia niewielkiego inokulum zakaźnych larw i szybkiego leczenia skojarzonego albendazolem i prednizolonem.
Przypadek ten podkreśla potrzebę rozważenia Angiostrongylus cantonensis jako przyczyny eozynofilowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz możliwość uzyskania dobrej odpowiedzi klinicznej na leczenie.
Konflikty interesów
Autorzy oświadczają, że nie istnieją żadne konflikty interesów związane z publikacją tej pracy.