Zapalenie i uporczywa infekcja mogą przyczyniać się do różnych nowotworów złośliwych u ludzi. Zgromadzono dowody na rolę, jaką zapalenie odgrywa w inicjacji, rozwoju, progresji, angiogenezie i inwazji nowotworów. Zapalenie może wywołać odpowiedź immunologiczną z udziałem limfocytów T, limfocytów B, komórek NK, DC, makrofagów i neutrofilów. Jednak dokładna rola układu immunologicznego w up-regulacji i modyfikacji autoantygenów w nowotworzeniu pozostaje niejasna. Jak wspomniano powyżej, inflammasomy są wieloproteinową platformą we wrodzonym układzie odpornościowym, która indukuje aktywację prokaspazy-1 i dojrzewanie cytokin zapalnych, takich jak IL-1β i IL-18. Nadekspresja IL-1β może wpływać na kilka chorób autoimmunologicznych i może prowadzić do kancerogenezy. Kilka inflammasomów, w tym NLRP3, NLRP6, NLRC4, NLRP1 i AIM2 może odgrywać patogenną rolę w nowotworzeniu poprzez modulację wrodzonej i adaptacyjnej odporności, apoptozy, różnicowania i mikrobioty jelitowej. Istnieją obecnie dane sugerujące, że polimorfizmy inflammasomu NLRP3 są związane z różnymi nowotworami złośliwymi, takimi jak rak jelita grubego i czerniak (Tabela 1). Precyzyjna funkcja kliniczna NLRP3 w roli inicjacji i promocji różnych nowotworów podkreśla również potencjał terapeutyczny inflammasomów, a także jako markerów prognostycznych.

Rola inflammasomu NLRP3 w homeostazie nabłonka jelita grubego

Kompleks inflammasomu jest istotnym składnikiem homeostatycznym w nabłonku jelitowym. Eksperymentalne modele mysie zwróciły uwagę na kliniczne cechy inflammasomu, które zostały powiązane z zaburzeniami u ludzi. W jednym z modeli, doustne podawanie siarczanu sodu dekstranu (DSS) spowodowało zwiększoną śmiertelność i utratę masy ciała poprzez toksyczne działanie w nabłonku jelita grubego, a myszy z niedoborem NLRP3 wykazały zwiększoną śmiertelność, biegunkę i krwawienie z odbytnicy. Zwiększone zapalenie jelit u myszy z niedoborem NLRP3 wywołane przez DSS było spowodowane zwiększoną przepuszczalnością okrężnicy, z patogenami lokującymi się w wątrobie i węzłach chłonnych. W innym badaniu myszy z niedoborem ASC i kaspazy-1 wykazywały zwiększone zmiany histopatologiczne, które były związane ze śmiercią zarówno w przewlekłym, jak i ostrym zapaleniu. Inni donosili, że zarówno u myszy z niedoborem NLRP3 jak i kaspazy-1 proliferacja komórek nabłonka przewodu pokarmowego była zmniejszona. Zwiększona przepuszczalność u myszy z niedoborem NLRP3 była związana ze zmniejszoną skutecznością przeciwbakteryjną i zmniejszeniem produkcji defensyn w jelicie grubym.

NLRP3 inflammasome in gastrointestinal malignancies

NLRP3 in gastric cancer

Rak żołądka (GC) jest czwartym najczęściej występującym nowotworem złośliwym i stanowi globalny problem zdrowotny. Przetrwałe zakażenie bakterią Helicobacter pylori (H. pylori) prowadzi do rozwoju schorzeń żołądka i przestrzeni pozażołądkowej. Stwierdzono, że NLRP3 może być zaangażowany w patofizjologię zakażenia H.pylori i produkcję IL-1β; białko NOD1 jest znacząco zwiększone i następuje po nim wzrost stanu zapalnego w nowotworach żołądka indukowanych przez H.pylori. Ponadto, NOD2 reguluje mikrobiotę i utrzymanie guzów jelita grubego. Inflammasom NLRP3 zwiększa różnicowanie komórek w raku żołądka poprzez zaangażowanie cykliny-D1, jak również indukuje produkcję IL-1β. IL-1β wiąże się ze swoim receptorem i aktywuje NF-κB, który inicjuje sygnalizację JNK powodującą proliferację, inwazję i rozwój nowotworu. Zakażenie H.pylori prowadzi do przewlekłego zapalenia żołądka i pośrednictwa cytokin zapalnych, takich jak IL-6, IL-1β, czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), i makrofagów, może wyzwalać proliferację komórek żołądka i kancerogenezę .

W związku z tym, NLRP3 przez kombinację zależnych i niezależnych ścieżek inflammasomu może zwiększać proliferację komórek raka żołądka i rozwój GC. Regulacja NLRP3 w dół może modyfikować mechanizm rozwoju GC. Istnieje wiele mechanizmów utraty ekspresji NLRP3, w tym receptor węglowodorów arylowych (AhR), receptor dopaminy D1 (DRD1) i GPBAR1 (G-protein coupled bile acid receptor 1). Mechanizm AhR zapobiega wiązaniu elementu odpowiedzi na ksenobiotyki z czynnikiem transkrypcyjnym inflammasomu NLRP3, a DRD1 działa poprzez ligazę ubikwitynową E3 membrane associated ring-CH-type finger 7 (MARCH7), co może prowadzić do ubikwitynacji inflammasomu NLRP3 i reakcji autofagii. Wykazano, że zmiany w IL-1β są związane z podatnością na GC i indukują nowotworzenie wątroby. Li i wsp. stwierdzili, że mikroRNA (MiR)-22 jest istotnym modulatorem w żołądku poprzez regulację NLRP3 w komórkach błony śluzowej wątroby i makrofagach, a infekcja H. pylori znacząco hamowała ekspresję miR-22, promując jednocześnie ekspresję NLRP3. Sugeruje to, że miR-22 ma znaczącą rolę w hamowaniu ekspresji inflammasomu NLRP3. Ponadto wykazano, że miR-22 jest w stanie inaktywować proliferację komórek żołądka i kancerogenezę indukowaną przez H.pylori ; jednak ścieżki molekularne pomiędzy inflammasomem NLRP3 a nowotworami żołądka wymagają dalszego wyjaśnienia.

NLRP3 w nowotworzeniu związanym z zapaleniem jelita grubego

Rak jelita grubego (CRC) jest trzecią najczęstszą przyczyną umieralności z powodu nowotworów w Stanach Zjednoczonych . Zapalenie jelita grubego, które występuje w odpowiedzi na uszkodzenia i patogeny może zwiększyć podatność na CRC . Mechanizm działania inflammasomu NLRP3 w nowotworzeniu raka jelita grubego sugeruje, że przeciwnowotworowe działanie IL-18 zapobiega rozwojowi guza, jak również hamuje angiogenezę i może indukować odbudowę komórek nabłonkowych. Modele z niedoborem NLRP3 i kaspazy-1 indukowane przez azoksymetan (AOM)/DSS wykazały znaczący spadek IL-18 w jelicie. Doustne podanie DSS wywołuje wiele klinicznych i histopatologicznych cech związanych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego u ludzi, w tym krwawą biegunkę, utratę masy ciała, obrzęk i uszkodzenie krypt i komórek nabłonkowych, a także naciek leukocytów. Ponadto, podawanie rekombinowanej IL-18 w modelach zwierzęcych z niedoborem kaspazy-1, leczonych AOM/DSS, znacząco zapobiegało rozwojowi guza. I odwrotnie, w modelu myszy z niedoborem IL-18 w AOM/DSS obciążenie nowotworami wzrosło, odzwierciedlając niedobór NLRP3 i kaspazy-1. Dane te wskazują na ważną rolę wydzielania IL-18 przez NLRP3, która chroni zapalenie jelita grubego przed transformacją złośliwą, promuje różnicowanie enterocytów i integralność nabłonka jelitowego. Ponadto, w fazie remisji zapalenia jelita grubego IL-18 może zmniejszyć proliferację komórek w nabłonku jelitowym w strefie guza. Wykazano, że IFN-γ jest znacznie zmniejszona w modelach myszy AOM/DSS, w których brakowało NLRP3 i kaspazy-1, co sugeruje, że IFNγ może zwiększać proliferację komórek okrężnicy w pierwotnym stopniu zapalenia jelita grubego wywołanego przez DSS. Ungerback i wsp. wykazali, że zmiany w genach białka 3 indukowanego czynnikiem martwicy nowotworów alfa (TNFAIP3), NLRP3 i NFκB były związane z podatnością na CRC. Grace i wsp. opisali, że myszy z niedoborem kaspazy-1 wykazywały nasiloną tumorigenezę, jak również redukcję STAT1 i IL-18 w porównaniu z modelem z niedoborem NLRP3. Stwierdzono również, że inflammasom NLRP3 hamuje wzrost przerzutów CRC w wątrobie poprzez wzmocnienie funkcji nowotworowej komórek NK, w której pośredniczyła IL-18, niezależnie od IFN- γ, ponieważ myszy pozbawione inflammasomu NLRP3 wykazują zwiększone przerzuty CRC do wątroby.

NLRP3 w raku wątrobowokomórkowym

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest piątym najczęściej występującym nowotworem i jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów na świecie. Stroma komórek miąższowych wątroby jest związana z inwazyjnością raka wątrobowokomórkowego. Znaczna ilość dowodów potwierdza rolę inflammasomu NLRP3 w niewydolności i chorobach wątroby. W obrębie HCC składniki platformy molekularnej inflammasomu NLRP3 są utracone lub znacznie zredukowane w porównaniu z prawidłową wątrobą, a jego down-regulation jest istotnie związany z zaawansowanymi stadiami klinicznymi i gorszym zróżnicowaniem patologicznym. I odwrotnie, farmakologiczne ukierunkowanie na inflammasom NLRP3 może hamować proliferację i przerzuty HCC, co sugeruje, że może to być strategia terapeutyczna i wskazuje, że konieczne jest zrozumienie dokładnych mechanizmów działania inflammasomu w proliferacji, agresji i przerzutach nowotworów HCC.

NLRP3 inflammasome in non-gastrointestinal malignancy

NLRP3 in head and neck cancer

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is closely related to chronic inflammation, and elevated NLRP3 inflammasome expression in HNSCC tissue has been shown and the degree of expression has been associated with disease prognosis. HNSCC może indukować produkcję aktywnej IL-1β poprzez szlaki inflammasomu NLRP3, a inhibicja szlaku inflammasomu NLRP3 była sugerowana jako obiecujące podejście do zmniejszenia inwazji komórek nowotworowych i przeżycia. Ostatnio wykazano, że aktywacja inflammasomu NLRP3 aktywuje nowotworowe komórki macierzyste (CSCs), prowadząc do samoodnawiania i przyspieszenia progresji HNSCC, a zatem hamowanie inflammasomu NLRP3 mogłoby zmniejszyć populację CSCs w HNSCC, co w konsekwencji poprawiłoby rokowanie.

Rak jamy ustnej jest szóstym najczęściej występującym nowotworem złośliwym na świecie, a rak płaskonabłonkowy jamy ustnej (OSCC) stanowi około 90% wszystkich nowotworów złośliwych jamy ustnej. Podczas gdy możliwe mechanizmy molekularne w OSCC są określane, ostateczna przyczyna inicjacji i rozwoju OSCC nadal nie jest jasna. Zapalenie jest główną przyczyną nowotworzenia, która jest związana z genetycznymi i epigenetycznymi zmianami i może indukować OSCC. Stwierdzono, że składniki inflammasomu NLRP3 są wyregulowane w zwierzęcych modelach OSCC i u pacjentów z OSCC. 5-FU jest chemioterapeutykiem stosowanym w leczeniu litych nowotworów złośliwych, takich jak OSCC, ale z powodu oporności na leczenie ma wąskie spektrum zastosowania klinicznego. Obniżenie regulacji inflammasomu NLRP3 może być potencjalnie nowym podejściem terapeutycznym, ponieważ wykazano, że inflammasom NLRP3 jest podwyższony w chemooporności na 5-FU zarówno in vitro, jak i in vivo w komórkach OSCC; dlatego ukierunkowanie szlaków sygnalizacyjnych inflammasomu NLRP3/ROS/IL-1β może poprawić chemioterapię 5-FU.

NLRP3 w raku płuca

Wykazano, że rak płuca jest inicjowany przez szereg różnych patogenów narażenia środowiska i dobrze wiadomo, że przewlekły stan zapalny jest krytycznym czynnikiem progresji nowotworu płuca. Azbest indukuje aktywację inflammasomu NLRP3 w komórkach mezotelialnych, co prowadzi do odpowiedzi zapalnej i ostatecznie do inicjacji i progresji raka. Badania na zwierzętach wykazały wysoki poziom ekspresji NLRP3 mRNA w płucach i śledzionie, przy czym najwyższą ekspresję NLRP3 mRNA stwierdzono w makrofagach pęcherzykowych. Wang i wsp. stwierdzili, że wydzielanie IL-18 i IL-1β było zwiększone w wyniku aktywacji inflammasomu NLRP3 w linii komórkowej gruczolakoraka płuc A549 i zasugerowali, że połączenie cytokin IL-18 i IL-1β może mieć potencjał terapeutyczny. Inne badania wykazały, że aktywacja NLRP3 po ekspozycji na alergen zwiększa N6-etheno- ATP (eATP) w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL), co powoduje wzrost IL-1β w astmie. TNF-α odgrywa skuteczną rolę w przeżyciu w złośliwym międzybłoniaku poprzez hamowanie proliferacji mezotelium, zmniejszanie uszkodzeń azbestowych i indukcję NF-κB. To z kolei prowadzi do powstania kompleksu inflammasomu i produkcji IL-1β, która jest istotna dla progresji międzybłoniaka złośliwego. U myszy z niedoborem NLRP3, komórki nowotworowe płuc były zmniejszone w porównaniu do zwierząt kontrolnych. Nanocząsteczki (NP), takie jak krzemionka i azbest, mogą powodować nadekspresję inflammasomów NLRP3 oraz wydzielanie kaspazy-1 i IL1β w modelu in vivo raka płuc. Wdychanie NP może zwiększać podatność na przewlekłe zaburzenia płucne; jednak ostateczna funkcja NLRP3 w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) i astmie jest niejasna .

NLRP3 w raku piersi

Złośliwość piersi jest piątą przyczyną śmiertelności wśród kobiet na świecie . Nie ma bezpośrednich dowodów na obecność inflammasomów NLRP3 w raku piersi, jednak pośrednie dowody wskazują na rolę aktywacji inflammasomów w rozwoju nowotworów piersi poprzez IL-1β. IL-1β jest regulowana w inicjacji i rozwoju nowotworów piersi, a także warianty IL-1R i IL-1β zostały powiązane z nowotworzeniem piersi. Receptor czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) 1 w modelu zwierzęcym nowotworu piersi prowadzi do kancerogenezy sutka i jest związany z wydzielaniem IL-1β. Makrofagi związane z guzami (TAMs), wśród innych komórek immunologicznych wnikających do guza, odgrywają główną rolę w limfangiogenezie i rozprzestrzenianiu się nowotworu. Aktywacja inflammasomu, a następnie IL-1β i produkcja sygnału sfingolipidowego sfingozyno-1-fosforanu (S1P) w TAMs ułatwia tworzenie korzystnego mikrośrodowiska dla rozwoju raka sutka. Sygnalizacja S1P jest zaangażowana w kilka biologicznych szlaków komórkowych i prawdopodobnie reguluje wzrost, proliferację, rozwój i przeżycie. Wykazano, że amplifikacja składników inflammasomu NLRP3 była zmniejszona w TAMs z niedoborem S1PR1, co sugeruje, że regulacja NLRP3 w TAMs była związana z przerzutami do węzłów chłonnych i rokowaniem.

NLRP3 w raku prostaty

Złośliwość gruczołu krokowego jest częstą przyczyną umieralności na raka wśród mężczyzn w krajach zachodnich. Patogeny, destrukcyjne sygnały i stres są typowymi czynnikami stymulującymi aktywację inflammasomu NLRP3 w tkance gruczołu krokowego, ale inne mediatory, takie jak kwas moczowy, infekcje i kryształy moczu mogą wywoływać uszkodzenia gruczołu krokowego (PG), które prowadzą do regulacji cytokin prozapalnych poprzez aktywowany inflammasom w PG i prowadzą do progresji raka.

Modele zwierzęce wykazały nadmierną ekspresję białek inflammasomu w zapaleniu gruczołu krokowego poprzez chemiczne stymulatory indukujące aktywację kaspazy-1 i IL-1훽 poprzez regulację inflammasomu NRLP1 w PG. Myszy z niedoborem NLRP3 wykazują zmniejszoną inwazję nowotworową i tumorigenezę poprzez zmniejszenie proliferacji komórek NK i wydzielania chemokin CXCL9. Modele mysie wykorzystujące dietę szczawianową promują uszkodzenie nerek i powodują aktywację NLRP3; jednak dane są niespójne co do tego, czy niedobór NLRP3 jest czynnikiem ryzyka dla powstawania nowotworów z powodu odpowiedzi zapalnej. Związek między odpowiedzią zapalną a autofagią został wykazany z nieprawidłowym działaniem autofagii indukującym aktywację NLRP3, co skutkuje zmniejszeniem IL-1β. Proces ten jest związany ze stresem retikulum endoplazmatycznego, który skutkuje aktywacją kompleksu NLRP3 prowadząc do progresji nowotworu prostaty. Stwierdzono również, że w liniach komórkowych prostaty (BPH-1 i PC-3) narażonych na niedotlenienie, dochodzi do nadmiernej ekspresji NF-κB, co prowadzi do aktywacji inflammasomu NLRP3 i AIM2 . Jednak inni zgłosili sprzeczne wyniki, które wskazywały na brak istotnych różnic w poziomie ekspresji inflammasomu NLRP3 we wszystkich badanych stadiach raka prostaty.

NLRP3 w raku skóry

Nowotwory skóry, czerniak i nowotwory złośliwe niebędące czerniakiem, są najczęściej występującymi typami nowotworów w populacjach białych. Badania nad czerniakiem wykazały, że rozwój komórek nowotworowych był hamowany przez zmniejszoną ekspresję inflammasomu i IL-1β. Ostatnie dowody sugerują, że regulacja inflammasomu NLRP3 może nasilać reakcje zapalne w nowotworach skóry. Modele mysie z niedoborem NLRP3, kaspazy-1 i adaptora ASC wykazują ochronę przed progresją nowotworu. Czerniak wykazuje cechy zapalne w zależności od stopnia zaawansowania nowotworu. W pierwszym stopniu zaawansowania receptor IL-1 i cząsteczki ko-stymulacyjne ulegają silnej ekspresji. W drugim stopniu IL-1R ulega ekspresji, a w trzecim stopniu zaawansowania inflammasom NLRP3 jest aktywny konstytutywnie. Wykazano korelację pomiędzy wariantami NLRP1 i NLRP3 a ryzykiem zachorowania na czerniaka, z największą korelacją pomiędzy NLRP1 a czerniakiem guzkowym. Zgodnie z tymi danymi wykazano, że regulacja NLRP3 w dół i zmniejszone wydzielanie IL-1β i IL18 zmniejszyły przerzutowego czerniaka przez terapię tymochinonem w modelu mysim. Ocena roli inflammasomu NLRP3 w odpowiedzi immunologicznej poprzez zastosowanie szczepienia DC przeciwko komórkom czerniaka wykazała, że szczepienie myszy z niedoborem NLRP3, którym wstrzyknięto podskórnie słabo immunogenne komórki czerniaka, spowodowało 4-krotny wzrost przeżycia całkowitego w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Inni donoszą, że NLRP1 może aktywować kaspazę 2 i – 9 w komórkach nowotworowych, co prowadzi do nowotworzenia, ale NLRP3 nie wydaje się być nowotworowy .

NLRP3 w raku szyjki macicy

Złośliwość szyjki macicy jest drugim najczęściej występującym nowotworem u kobiet na świecie . Ostatnie doniesienia wykazały, że wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) jest w stanie wywołać nieprawidłowy wzrost komórek w szyjce macicy poprzez stan zapalny. Pontillo i wsp. donieśli, że wariant w genie NLRP3, rs10754558, był związany z odpornością na HPV i wykazali, że istniał statystycznie istotny związek między rs10754558 a rozwojem raka szyjki macicy. Inni donieśli, że CD200 (glikoproteina błonowa należąca do superrodziny globulin immunologicznych) może hamować szlaki NLRP3 i TLR4-NF-κB w indukowanych LPS ludzkich liniach komórkowych raka szyjki macicy .

NLRP3 w nowotworach ośrodkowego układu nerwowego

Złośliwe nowotwory mózgu i ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są rzadkimi nowotworami związanymi z różnymi przyczynami patologicznymi, szlakami molekularnymi i odpowiedziami immunologicznymi. Wrodzona odporność ma ważną rolę w przerzutach nowotworowych w OUN. Podobnie jak w innych nowotworach, liczne elementy ulegają ekspresji w tkance mózgowej, w tym TLR i NLR, co może prowadzić do odpowiedzi prozapalnej i aktywacji tworzenia kompleksu inflammasomów w procesie nowotworzenia. W związku z tym NLRP3 może zmniejszać aktywację komórek NK i prowadzić do inwazji guza. Wykazano również, że IL-1β ulega nadmiernej ekspresji w komórkach glejaka w wyniku aktywacji inflammasomu NLRP3. W rezultacie, NLRP3 może być ważny w kancerogenezie, a jego podwyższenie może być wykorzystane jako biomarker predykcyjny w przyszłych strategiach terapeutycznych. W eksperymentalnym modelu glejaka, zapobieganie ekspresji NLRP3 zmniejszyło rozwój nowotworu i zwiększyło przeżywalność u myszy poddanych terapii promieniowaniem jonizującym (IR), przy czym NLRP3 jest pomostem pomiędzy starzeniem się mózgu/rozwojem glejaka a terapią IR. Dlatego zmniejszenie ekspresji genu NLRP3 może być przyszłym celem terapeutycznym dla glejaków, choć potrzebne jest dalsze wyjaśnienie mechanizmów molekularnych.

NLRP3 i rak w badaniach na ludziach

Wiedza na temat inflammasomów i raka w badaniach na ludziach jest wstępna i skąpa.

Ostatnio aktywacja inflammasomów jako główna przyczyna zapalenia została zasugerowana w ludzkim adamantinomatous craniopharyngioma (ACP), rzadkim nowotworze u dzieci występującym w okolicy siodła. Ekspresja wielu genów regulujących podstawowe składniki inflammasomu, w tym NLRP1, NLRP3, NLRC4, CASP1 i PYCARD była zwiększona maksymalnie odpowiednio 6,4, 4,8, 4,8, 5 i 4-krotnie. Wynik ten może mieć implikacje terapeutyczne. Wykazano, że tłumienie aktywacji inflammasomu przez inhibitory IL1, takie jak anakinra i kanakunimab, miało znaczące efekty w różnych chorobach neurozapalnych i autozapalnych. Dlatego inhibitory te mogą mieć potencjał terapeutyczny w terapii nowotworów, który wymaga dalszej oceny.

Takano i współpracownicy wykazali wyższą ekspresję białek związanych z kompleksem inflammasomu (np. NLRP3, ASC, IL-1β, IL-18 i kaspazy-1) u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym gardła (SCC) w porównaniu z grupą kontrolną, niezależnie od statusu zakażenia HPV. Ponieważ nadekspresja białek związanych z inflammasomami w SCC gardła jest niezależna od infekcji HPV, wskazuje to, że inflammasomy mogą odgrywać ważną rolę w promowaniu odporności przeciwnowotworowej. Niedawno stwierdzono wzrost ekspresji NAIP, NLRP3, NLRP4 i NLRP9 u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto zaobserwowano, że cytokiny prozapalne, w tym IL1β i NLRP3 były znacząco podwyższone w trzewnej tkance tłuszczowej w porównaniu z podskórną tkanką tłuszczową u pacjentów z rakiem. Poziomy ekspresji IL1β i NLRP3 były bezpośrednio skorelowane ze średnią średnicą adipocytów (μm) u mężczyzn, ale nie u kobiet, i zasugerowano, że inflammasom NLRP3 może być nowym biomarkerem chorób metabolicznych związanych z otyłością, ponieważ wysoka amplifikacja IL1β i NLRP3 może być związana z patofizjologicznymi nieprawidłowościami w trzewnej tkance tłuszczowej.

Poziom NLRP3 był znacznie podwyższony w nowotworowych plazmacytoidalnych komórkach dendrytycznych (pDCs) wyizolowanych z próbek ludzkich płuc pacjentów cierpiących na niedrobnokomórkowego raka płuc niż w próbkach pochodzących z normalnych kontroli. Co istotne, pobudzenie nowotworowych pDCs aktywatorem NLRP3 powodowało podwyższony poziom IL-1β .

Wiele badań genetycznych zbadało znaczenie szlaku sygnalizacyjnego NLR w różnych nowotworach u ludzi. Na przykład pacjenci z rakiem trzustki mają polimorfizm rs35829419-NLRP3 (inna nazwa, Q705K) z większą częstotliwością niż osoby bez raka. Q705K (glutamina do lizyny) może prowadzić do nadmiernego enzymatycznego rozszczepienia pro-IL-1β do jego aktywnej formy. Wang i wsp. genotypowali wybrane kompartmenty inflammasomu-SNP’s rs16944 w IL-1β, rs1946518 w IL-18, Q705K w NLRP3 i rs2043211 w CARD8 wśród 383 pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) i 300 par kontrolnych. Wyniki wykazały, że tylko warianty IL-18 i IL-1β były związane z charakterystyką kliniczną i zmniejszonym przeżyciem pacjentów z AML. Podobne wyniki zaobserwowano również u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML), u których genotypowanie wykazało, że polimorfizmy genetyczne IL-1β-rs16944, IL-18-rs1946518 i CARD8-rs2043211 były związane z charakterystyką patofizjologiczną i leczeniem pacjentów z CML. Warianty te mogą być stosowane jako nowe markery prognostyczne i terapeutyczne dla białaczki, co wymaga dalszej oceny w przyszłych badaniach .

Inne badanie oceniało związek polimorfizmów genetycznych NLRP3 (Q705K i rs10733113), CARD-8 (rs2043211) i NLRP1 (rs6502867 i rs12150220) u szwedzkich pacjentów ze sporadycznym czerniakiem złośliwym (MM). Szwedzcy mężczyźni noszący rs35829419A- NLRP3 są bardziej podatni na sporadycznego MM. W szczególności obecność czerniaka guzkowego (NM) była związana z NLRP3-rs35829419 i NLRP1-rs12150220. Co więcej, NLRP1-rs12150220 występował 1,8 razy częściej u kobiet o jasnej karnacji (CI:1,04-3,3). Powyższych wyników dotyczących asocjacji czerniaka nie stwierdzono jednak w kohorcie brazylijskiej, mimo że częstości występowania powszechnie wybranych SNPs (Q705K, NLRP1-rs12150220 i CARD-8-rs2043211) są podobne jak w populacji szwedzkiej. W badaniu ekspresji genów typu case-control, warianty w CARD8 (rs11672725), NLRP3)rs10754558(NLRP3)rs4612666(NLRP12)rs199475867 (i NLRX1)rs10790286 (były istotnie związane z GC. Analiza regresji wieloczynnikowej wykazała, że CARD8-rs11672725 i NLRP12-rs2866112 były silnym czynnikiem ryzyka dla GC i infekcji H. pylori (OR = 4.8, 95% CI: 1.4-16.6; i OR = 2.1, 95%CI: 1.2-3.7), odpowiednio .