W wielu chorobach ogólnoustrojowych i dermatologicznych świąd nasila się w nocy, co skutkuje doniesieniami o znacznie obniżonej jakości życia i zaburzeniach snu. Obecnie mechanizmy leżące u podstaw świądu nocnego nie są dobrze poznane. Świąd nocny może być związany z rytmem okołodobowym mediatorów świądu i być może zaburzeniem tego rytmu. Istotną rolę mogą odgrywać również zmiany dobowe w fizjologii skóry, takie jak temperatura i funkcja bariery ochronnej. Obecnie, niedostatek specyficznych metod leczenia świądu nocnego jest niepokojący i wymaga podjęcia dalszych badań. W niniejszej pracy przedstawiono skalę problemu związanego ze świądem nocnym, wpływ, jaki wywiera na pacjentów, możliwe mechanizmy leżące u jego podłoża i wreszcie możliwości leczenia. Key words: nocturnal pruritus; nocturnal itch; circadian rhythms; skin physiology; treatment; mechanisms.

(Accepted February 27, 2007.)

Acta Derm Venereol 2007; 87: 295-298.

Gil Yosipovitch, Department of Dermatology, Wake Forest University Medical Center, Medical Center Boulevard, Winston Salem, North Carolina, 27157, USA. E-mail: [email protected]

Świąd jest nasilony w nocy w wielu chorobach ogólnoustrojowych i dermatologicznych (1). Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie skali problemu związanego ze świądem nocnym, wpływu, jaki wywiera na pacjentów, możliwych mechanizmów leżących u jego podłoża oraz możliwości leczenia.

Do 65% pacjentów z zapalnymi chorobami skóry, w tym łuszczycą (2), atopowym zapaleniem skóry (3) i przewlekłą pokrzywką idiopatyczną (4), zgłasza nasilenie świądu w nocy. Choroby skórne takie jak liszaj prosty przewlekły (5) i świerzbiączka (6) również charakteryzują się nocnym świądem. Ponadto pacjenci z chorobami ogólnoustrojowymi, w tym z przewlekłą niewydolnością nerek (7) i zaburzeniami układu krwiotwórczego (8) również zgłaszali nasilenie świądu w nocy. Zaburzenia rytmu snu spowodowane przez świąd nocny stanowią istotny problem. Dzieci z atopowym zapaleniem skóry spędzały średnio o 46 min mniej czasu bez ruchu lub śpiąc niż dzieci z grupy kontrolnej, co zmierzono za pomocą akcelerometrów w ich własnych domach (9). Ponadto wykazano, że dorośli pacjenci z atopowym zapaleniem skóry spali krócej, budzili się dwa razy częściej i spędzali więcej czasu na czuwaniu podczas tych epizodów, co skutkowało niższą ogólną efektywnością snu w porównaniu z grupą kontrolną (10). To zmniejszenie ilości i jakości snu ma dobrze udokumentowany szkodliwy wpływ na funkcjonowanie człowieka, przyczyniając się do drażliwości, senności w ciągu dnia, upośledzenia funkcjonowania i problemów psychologicznych (11, 12).

W kilku badaniach badano związek między świądem nocnym a różnymi fazami snu. Aoki i wsp. (13) wykazali, że pacjenci z silnym świądem spędzali niewiele czasu w głębokim śnie bez szybkich ruchów gałek ocznych (non-REM) (etapy 3 i 4) i stwierdzili, że epizody drapania występowały we wszystkich etapach snu, chociaż częstotliwość była większa w etapie 1 snu non-REM. Inne badania wykazały, że u pacjentów ze swędzącymi chorobami skóry, zwłaszcza z atopowym zapaleniem skóry, świąd występuje częściej w stadiach 1, 2 i REM niż w głębokim śnie non-REM (14, 15).

Świąd nie tylko zaburza sen, ale także przyczynia się do depresji, pobudzenia, zmiany nawyków żywieniowych i trudności z koncentracją. U wielu pacjentów ze świądem stwierdza się również zmniejszenie popędu płciowego i funkcji seksualnych (2-4). Innym poważnym problemem jest to, że świąd prowadzi do nasilenia stanu zapalnego skóry, co powoduje dalsze swędzenie i drapanie, znane jako cykl świąd-drapanie (16). Często pacjenci nie zdają sobie sprawy z tego, w jakim stopniu drapią się w nocy, przyczyniając się w ten sposób do dalszego rozwoju stanu zapalnego skóry. Wyraźnie widać, że świąd nocny ma znaczący wpływ zarówno na sen, jak i jakość życia.

PROBLEMOWE MECHANIZMY PODSTAWOWE (Tabela I)

Mechanizmy leżące u podstaw świądu nocnego są niejasne. Jedno z możliwych wyjaśnień może być związane z rytmami okołodobowymi dotyczącymi temperatury skóry i przeznaskórkowej utraty wody (TEWL). Wykazano, że TEWL jest znacznie zwiększona w nocy i minimalna w godzinach porannych (17). Wyższy TEWL wieczorem sugeruje, że funkcja bariery naskórkowej nie jest w tym czasie optymalna, co może ułatwiać wnikanie czynników drażniących i wywołujących świąd. Ponadto ostatnio wykazano, że TEWL jest związany z intensywnością świądu u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (18) oraz że uszkodzenie warstwy rogowej naskórka acetonem/eterem i wodą wywołuje reakcję drapania w modelach mysich (19). Odnotowany wzrost temperatury skóry w nocy może stanowić kolejne prawdopodobne wyjaśnienie nocnego zaostrzenia świądu (17). Zgłaszano, że świąd nasila się pod wpływem ciepła otoczenia (2) i sugerowano, że ciepło może zwiększać odczuwanie świądu poprzez wpływ na zakończenia nerwowe (20).

Świąd i ból mają złożoną interakcję, która dopiero zaczyna być wyjaśniana. Zmniejszenie bólu może wywołać świąd, podczas gdy bolesny bodziec może go zmniejszyć. Co więcej, różne receptory opioidowe mają różny wpływ na świąd. Zarówno agoniści receptora μ-opioidowego, jak i antagoniści receptora κ-opioidowego mogą wywoływać świąd, podczas gdy, co nie jest zaskakujące, antagoniści receptora μ i agoniści receptora κ mogą go zmniejszać (21). Ponadto wykazano, że pacjenci z atopowym zapaleniem skóry mają znacznie podwyższone stężenie β-endorfiny w surowicy w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej (22) oraz że w naskórku takich pacjentów dochodzi do znacznego obniżenia ekspresji receptorów μ-opioidowych (23). Co ciekawe, wykazano również, że β-endorfina jest związana zarówno z nasileniem świądu, jak i ciężkością choroby u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (18). Wszystkie te obserwacje są istotne, biorąc pod uwagę dobrze udokumentowany rytm okołodobowy bólu (24). Chociaż dokładny wzorzec percepcji bólu różni się w zależności od różnych procesów chorobowych, zarówno dane dotyczące ludzi, jak i zwierząt wskazują, że istnieje wyraźny rytm okołodobowy stężenia β-endorfiny i enkefalin w osoczu i mózgu, ze szczytowymi wartościami zawsze występującymi w okresie aktywności (24). Jedna z hipotez wyjaśniających występowanie świądu nocnego wiąże się z zaburzeniem rytmu okołodobowego uwalniania różnych opioidów, przy czym szczytowe wartości występują w godzinach wieczornych w przeciwieństwie do porannych. Co ciekawe, zaburzenia w dobowym wydzielaniu melatoniny, głównego hormonu regulującego rytm okołodobowy, były już opisywane u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (25).

Jeden z najważniejszych rytmów okołodobowych w organizmie człowieka dotyczy osi podwzgórze-przysadka. Poziom kortykosteroidów jest zwykle najniższy w godzinach wieczornych, co oznacza, że działanie przeciwzapalne tego hormonu jest w tym czasie minimalne, co może prowadzić do zaostrzenia zapalnych chorób skóry. Inny ważny rytm okołodobowy dotyczy autonomicznego układu nerwowego (ANS), gdzie tonus przywspółczulny jest zwiększony w nocy, a tonus współczulny rano (26). Sugeruje się, że ten rytm okołodobowy w funkcji ANS odgrywa rolę w nocnej astmie (27), a zatem może również odgrywać rolę w nocnych zaostrzeniach atopowego zapalenia skóry, biorąc pod uwagę ogromne nakładanie się tych dwóch procesów chorobowych.

Inne prawdopodobne wytłumaczenie nocnego świądu może być związane z zaburzeniem rytmu okołodobowego cytokin i prostaglandyn (PG). Wykazano, że interleukina (IL)-2, IL-8 i IL-31 indukują świąd, podczas gdy interferon (INF)-γ wykazał korzystny efekt (28). Wykazano, że u zdrowych ochotników występuje nocny wzrost wydzielania IL-2, co może powodować, że bardziej podatne osoby są podatne na świąd (29). W odniesieniu do PGs, odnotowano dobową zmianę w wydzielaniu z kości diaphysealnej szczura (30). Z wyjątkiem prostacykliny, zwiększone wydzielanie PGD2, PGE2 i tromboksanu B2 występowało w godzinach wieczornych i nocnych. Na uwagę zasługuje fakt, że w bolesnych stanach kostnych, takich jak osteoid osteoma (31) i osteolityczny rak przerzutowy (32), również wykazano podwyższone stężenie PG. Ponadto sugeruje się, że PGD2 i PGE2 przyspieszają proces regeneracji uszkodzeń bariery skórnej spowodowanych mechanicznym drapaniem, poprzez specyficzne receptory prostanoidowe DP1, EP3 i EP4 (33). Postulujemy, że rytm okołodobowy PG jest zaburzony u pacjentów z zaostrzeniami świądu w nocy.

Świąd nocny może mieć również komponent psychologiczny. Zaostrzenia bólu przypisywano brakowi bodźców zewnętrznych (34) i znudzeniu (35), przy czym oba te czynniki nasilają się zwykle w godzinach wieczornych i przed snem. To wyjaśnienie mogłoby również tłumaczyć nasilenie świądu odczuwanego w nocy. Ponadto, brak rozproszenia uwagi w nocy pozwala na nasilenie ruminacji i niepokoju, co z kolei prowadzi do stresu psychicznego. Wykazano, że zarówno stres psychiczny, jak i depresja zwiększają percepcję świądu (36).

Opcje leczenia (Tabela II)

Ale istnieje kilka rodzajów środków dostępnych – zarówno bez recepty, jak i na receptę – które mogą być pomocne w leczeniu.zarówno bez recepty, jak i na receptę, które mogą złagodzić świąd nieswoisty, zadziwiająca jest niedostateczna ilość leków stosowanych w przypadku świądu nocnego. Ze względu na głęboki wpływ, jaki świąd nocny wywiera na sen i jakość życia, konieczne jest zastosowanie specjalnych metod leczenia. Doustne leki przeciwhistaminowe tradycyjnie stanowiły podstawę leczenia świądu. Chociaż leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym mogą odgrywać pewną rolę w leczeniu świądu nocnego ze względu na ich działanie nasenne, istnieje niewiele obiektywnych dowodów na to, że leki przeciwhistaminowe o działaniu innym niż uspokajające łagodzą świąd (16, 37, 38). Leki nasenne są również czasami przepisywane w celu zmniejszenia świądu nocnego, ale przeprowadzono niewiele badań dotyczących ich skuteczności. Co ciekawe, Ebata i wsp. (39) badali wpływ jednej z najczęściej stosowanych benzodiazepin, nitrazepamu, na nocne drapanie się. Chociaż bezpośrednia obserwacja nie wykazała zmian w całkowitym czasie drapania się, pacjenci przyjmujący nitrazepam zgłaszali poprawę snu i zmniejszenie drapania się.

Wykazano, że mirtazapina zmniejsza świąd nocny u pacjentów z przewlekłym świądem (40). Ten lek przeciwdepresyjny działa jako antagonista noradrenergicznych receptorów α2 oraz receptorów serotoninowych 5-HT2 i 5-HT3, zwiększając ośrodkową neurotransmisję noradrenergiczną i serotoninergiczną. Ma również działanie uspokajające dzięki właściwościom H1-antihistaminowym. Który z tych mechanizmów pośredniczy w przeciwświądowych właściwościach mirtazapiny jest nadal niejasny, ale sugeruje się, że antagonizm α2-adrenergiczny działa ośrodkowo w celu zmniejszenia świądu (40). Biorąc pod uwagę możliwą rolę opioidów w powstawaniu świądu nocnego, korzystny efekt terapeutyczny może mieć również butorfanol. Ten agonista receptorów κ-opioidowych i antagonista receptorów μ okazał się już skuteczny w leczeniu przewlekłego, nie dającego się opanować świądu (41). Fakt, że lek ten ma również właściwości uspokajające, czyni go potencjalnie bardzo użytecznym w leczeniu świądu nocnego, a duże prospektywne badanie byłoby bardzo interesujące.

Zważywszy, że TEWL jest związany z intensywnością świądu u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i że wzrasta on w nocy, środki nawilżające i emolienty mogą odgrywać główną rolę w leczeniu świądu nocnego. Produkty te nie tylko nawilżają skórę, ale również tworzą warstwę okluzyjną, która ogranicza odparowywanie wody. Środki nawilżające o niskim pH mogą być szczególnie przydatne w optymalizacji funkcji bariery skórnej poprzez utrzymywanie normalnego kwaśnego pH powierzchni skóry (16). Ponadto, środki nawilżające o niskim pH mogą przynosić dalsze korzyści dzięki zmniejszeniu aktywności tryptazy, o której wiadomo, że aktywuje receptor aktywowany proteinazą-2 (PAR-2) we włóknach nerwowych skóry (42). Miejscowe inhibitory kalcyneuryny, takrolimus i pimekrolimus, również mogą odgrywać rolę w leczeniu świądu nocnego. Wykazano, że takrolimus łagodzi świąd w atopowym zapaleniu skóry, chociaż nie ma on bezpośredniego działania przeciwświądowego (43). Ponadto, leczenie kremem z pimekrolimusem wykazało poprawę stanu skóry, która korelowała z poprawą snu u dzieci z atopowym zapaleniem skóry (44).

Jak wspomniano powyżej, świąd nocny może być związany z rytmem okołodobowym mediatorów i możliwym zaburzeniem tych wzorców. Jądro nadskrzyżowaniowe, zlokalizowane w podwzgórzu tuż nad skrzyżowaniem wzrokowym, tworzy ludzki stymulator znany jako zegar okołodobowy lub biologiczny (45). Otrzymuje ono istotne obwodowe dane wejściowe zarówno od światła, jak i melatoniny (46). W rezultacie jasne światło i melatonina były stosowane oddzielnie i razem w leczeniu zaburzeń rytmu okołodobowego, takich jak zespoły zaawansowanej i opóźnionej fazy snu, jet lag, praca zmianowa i sezonowa choroba afektywna (47). Terapia jasnym światłem i melatonina mogą więc odegrać pewną rolę w leczeniu świądu nocnego. Istotnie, terapia jasnym światłem skierowanym na oczy była z powodzeniem stosowana w leczeniu silnego świądu w przebiegu cholestazy (48). Ponadto wykazano, że melatonina o kontrolowanym uwalnianiu poprawia jakość snu u osób starszych (49).

CONCLUSION

In summary, Świąd nocny stanowi istotny problem w wielu chorobach układowych i skórnych. Wyraźnie wpływa on na sen i jakość życia, a przez wielu klinicystów jest często niedostrzegany. Obecnie mechanizmy leżące u podstaw zaostrzeń świądu w nocy są niejasne. Proponujemy, aby świąd nocny był związany z rytmem okołodobowym różnych możliwych mediatorów, jak również z temperaturą skóry i jej funkcją barierową. Niepokoi również niedostatek specyficznych metod leczenia i istnieje ogromna potrzeba zajęcia się tą dziedziną w przyszłości.

1. Yosipovitch G. Pruritus. An Update. Curr Probl Dermatol 2003; 15: 135-164.

2. Yosipovitch G, Goon A, Wee J, Chan YH, Goh CL. The prevalence and clinical characteristics of pruritus among patients with extensive psoriasis. Br J Dermatol 2000; 143: 969-973.

3. Yosipovitch G, Goon AT, Wee J, Chan YH, Zucker I, Goh CL. Itch characteristics in Chinese patients with atopic dermatitis using a new questionnaire for the assessment of pruritus. Int J Dermatol 2002; 41: 212-216.

4. Yosipovitch G, Ansari N, Goon A, Chan YH, Goh CL. Clinical characteristics of pruritus in chronic idiopathic urticaria. Br J Dermatol 2002; 147: 32-36.

5. Koca R, Altin R, Konuk N, Altinyazar HC, Kart L. Sleep disturbance in patients with lichen simplex chronicus and its relationship to nocturnal scratching: a case control study. South Med J 2006; 99: 482-485.

6. Chouela E, Abeldano A, Pellerano G, Hernandez MI. Diagnosis and treatment of scabies: a practical guide. Am J Clin Dermatol 2002; 3: 9-18.

7. Dar NR, Akhter A. Clinical characteristics of uremic pruritus in patients undergoing haemodialysis. J Coll Physicians Surg Pak 2006; 16: 94-96.

8. Stadie V, Marsch WC. Itching attacks with generalized hyperhydrosis as initial symptoms of Hodgkin’s disease. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 559-561.

9. Benjamin K, Waterston K, Russell M, Schofield O, Diffey B, Rees JL. The development of an objective method for measuring scratch in children with atopic dermatitis suitable for clinical use. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 33-40.

10. Bender BG, Leung SB, Leung DY. Actigraphy assessment of sleep disturbance in patients with atopic dermatitis: an objective life quality measure. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 598-602.

11. Dahl RE, Bernhisel-Broadbent J, Scanlon-Holdford S, Sampson HA, Lupo M. Sleep disturbances in children with atopic dermatitis. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149: 856-860.

12. Dahl RE. The impact of inadequate sleep on children’s daytime cognitive function. Semin Pediatr Neurol 1996; 3: 44-50.

13. Aoki T, Kushimoto H, Hishikawa Y, Savin JA. Nocturnal scratching and its relationship to the disturbed sleep of itchy subjects. Clin Exp Dermatol 1991; 16: 268-272.

14. Savin JA, Paterson WD, Oswald I, Adam K. Further studies of scratching during sleep. Br J Dermatol 1975; 93: 297-302.

15. Monti JM, Vignale R, Monti D. Sleep and nighttime pruritus in children with atopic dermatitis. Sleep 1989; 12: 309-314.

16. Dawn A, Yosipovitch G. Leczenie świądu w łuszczycy. Dermatol Nurs 2006; 18: 227-233.

17. Yosipovitch G, Xiong GL, Haus E, Sackett-Lundeen L, Ashkenazi I, Maibach HI. Time-dependent variations of the skin barrier function in humans: transepidermal water loss, stratum corneum hydration, skin surface pH, and skin temperature. J Invest Dermatol 1998; 110: 20-23.

18. Lee CH, Chuang HY, Shih CC, Jong SB, Chang CH, Yu HS. Transepidermal water loss, serum IgE and beta-endorphin as important and independent biological markers for development of itch intensity in atopic dermatitis. Br J Dermatol 2006; 154: 1100-1107.

19. Yosipovitch G. Dry skin and impairment of barrier function associated with itch – new insights. Int J Cosmet Sci 2004; 26: 1-7.

20. Kormia FE. Eksperymentalny świąd histaminowy. I. Influence of physical and psychological factors on threshold reactivity. J Invest Dermatol 1952; 19: 21-34.

21. Ikoma A, Steinhoff M, Stander S, Yosipovitch G, Schmelz M. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 535-547.

22. Gliński W, Brodecka H, Glińska-Ferenz M, Kowalski D. Increased concentration of beta-endorphin in the sera of patients with severe atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 1995; 75: 9-11.

23. Bigliardi-Qi M, Lipp B, Sumanovski LT, Buechner SA, Bigliardi PL. Changes of epidermal mu-opiate receptor expression and nerve endings in chronic atopic dermatitis. Dermatology 2005; 210: 91-99.

24. Labrecque G, Vanier MC. Biological rhythms in pain and in the effects of opioid analgesics. Pharmacol Ther 1995; 68: 129-147.

25. Schwarz W, Birau N, Hornstein OP, Heubeck B, Schonberger A, Meyer C, Gottschalk J. Alterations of melatonin secretion in atopic eczema. Acta Derm Venereol 1988; 68: 224-229.

26. Harris CD. Neurofizjologia snu i czuwania. Respir Care Clin N Am 2005; 11: 567-586.

27. Hilton MF, Umali MU, Czeisler CA, Wyatt JK, Shea SA. Endogenous circadian kontroli ludzkiego autonomicznego układu nerwowego. Comput Cardiol 2000; 27: 197-200.

28. Steinhoff M, Bienenstock J, Schmelz M, Maurer M, Wei E, Biro T. Neurophysiological, neuroimmunological, and neuroendocrine basis of pruritus. J Invest Dermatol 2006; 126: 1705-1718.

29. Lissoni P, Rovelli F, Brivio F, Brivio O, Fumagalli L. Circadian sekrecji IL-2, IL-12, IL-6 i IL-10 w odniesieniu do światła / ciemności rytm szyszynki hormonu melatoniny u zdrowych ludzi. Nat Immun 1998; 16: 1-5.

30. Yosipovitch G, Yosipovitch Z, Harell D, Ashkenazi I, Erman A. Diurnal rhythm of prostanoid secretion from bone/marrow organ in the rat. Bone 1995; 17: 79-83.

31. Ciabattoni G, Tamburrelli F, Greco F. Zwiększona biosynteza prostacykliny u pacjentów z osteoid osteoma. Eicosanoids 1991; 4: 165-167.

32. Shih LY, Shih HN, Chen TH. Bone resorption activity of osteolytic metastatic lung and breast cancers. J Orthop Res 2004; 22: 1161-1167.

33 Honma Y, Arai I, Hashimoto Y, Futaki N, Sugimoto M, Tanaka M, Nakaike S. Prostaglandin D2 and prostaglandin E2 accelerate the recovery of cutaneous barrier disruption induced by mechanical scratching in mice. Eur J Pharmacol 2005; 518: 56-62.

34. Belgradzki MJ. Podążanie za wskazówkami do bólu neuropatycznego. Distribution and other leads reveal the cause and the treatment approach. Postgrad Med 1999; 106: 127-140.

35. Shvartzman P. Leczenie bólu. In: Rakel R, red. Saunders Manual of Medical Practice. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2000, s. 43-45.

36. Krishnan A, Koo J. Psyche, opioidy i świąd: konsekwencje terapeutyczne. Dermatol Ther 2005; 18: 314-322.

37. Klein PA, Clark RA. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis. Arch Dermatol 1999; 135: 1522-1525.

38. Krause L, Shuster S. Mechanism of action of antipruritic drugs. BMJ 1983; 287: 1199-1200.

39. Ebata T, Izumi H, Aizawa H, Kamide R, Niimura M. Effects of nitrazepam on nocturnal scratching in adults with atopic dermatitis: a double-blind placebo-controlled crossover study. Br J Dermatol 1998; 138: 631-634.

40. Hundley JL, Yosipovitch G. Mirtazapine for reducing nocturnal itch in patients with chronic pruritus: a pilot study. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 889-891.

41. Dawn AG, Yosipovitch G. Butorphanol for treatment of intractable pruritus. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 527-531.

42. Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, Fartasch M, Heyer G, Skov PS, et al. Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin. J Neurosci 2003; 23: 6176-6180.

43. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, Rubins A, Dobozy A, Bos JD, et al. A short-term trial of tacrolimus maintment for atopic dermatitis. European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 816-821.

44. Leo HL, Bender BG, Leung SB, Tran ZV, Leung DY. Effect of pimecrolimus cream 1% on skin condition and sleep disturbance in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 691-693.

45. Richardson GS. Ludzki układ krążenia w normalnym i zaburzonym śnie. J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 9: 3-9.

46. Buijs RM, Scheer FA, Kreier F, Yi C, Bos N, Goncharuk VD, Kalsbeek A. Organizacja funkcji okołodobowych: interakcja z ciałem. Prog Brain Res 2006; 153: 341-360.

47. Lewy AJ, Emens J, Jackman A, Yuhas K. Circadian wykorzystania melatoniny u ludzi. Chronobiol Int 2006; 23: 403-412.

48. Bergasa NV, Link MJ, Keogh M, Yaroslavsky G, Rosenthal RN, McGee M. Badanie pilotażowe terapii jasnym światłem odbitym w kierunku oczu na świąd przewlekłej choroby wątroby. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1563-1570.

49. Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Zisapel N. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. Lancet 1995; 346: 541-544.