Abstract
Zgłaszamy przypadek młodej kobiety z ostrą białaczką szpikową w stanie po przeszczepie allogenicznym, u której rozwinęły się wielokrotnie nawracające chloroidy występujące wzdłuż nerwów obwodowych przy braku nawrotu choroby w szpiku kostnym, wszystkie leczone radioterapią. Pacjentka jest obecnie wolna od choroby po prawie 4 latach od pierwszego chloroidu potransplantacyjnego. Przedstawiony przypadek jest unikalny ze względu na izolowane zajęcie obwodowego układu nerwowego, rzadkie występowanie po przeszczepie oraz łagodny przebieg bez nawrotu szpikowego, pomimo licznych nawrotów pozaszpikowych.
1. Wstęp
Chloroma (znany również jako mięsak granulocytarny lub mięsak mieloidalny) jest rzadkim, pozaszpikowym nowotworem zbudowanym z niedojrzałych komórek granulocytarnych. Został on po raz pierwszy opisany w 1811 roku i nazwany „chloroma” przez Kinga w 1853 roku z powodu jego zielonego koloru. Jego związek z białaczką został później ustalony w 1893 roku.
Chloromy są zgłaszane u 2,5%-9,1% pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) i występują jednocześnie, po, lub rzadko przed wystąpieniem białaczki. Obecność pozaszpikowego nawrotu białaczki często wiąże się z gorszym rokowaniem. Objawy kliniczne chloroidów są zróżnicowane z uwagi na różne miejsca ich występowania. Zajęcie izolowanych nerwów obwodowych przez chloroformy jest niezwykle rzadkie i udokumentowane tylko w ograniczonych doniesieniach poprzedzających bardziej rozległy nawrót w większości przypadków.
2. Opis przypadku
W czerwcu 2004 roku, 21-letnia biała kobieta zgłosiła się z gorączką, siniakami, dusznością i złym samopoczuciem. Wyniki badań laboratoryjnych wykazały liczbę białych krwinek wynoszącą 21 700/μL z 47% krążących blastów. Kolejna ocena szpiku kostnego wykazała AML z del(9q). Punkcja lędźwiowa nie wykazała zajęcia płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Pacjentka została natychmiast poddana leczeniu cytarabiną (Ara-C) 200 mg/m2 w ciągłym wlewie przez siedem dni i idarubicyną 12 mg/m2 dziennie przez trzy dni. Ocena szpiku kostnego w 14. dobie ujawniła resztkową białaczkę, a powtórna ocena szpiku kostnego trzy tygodnie później była negatywna. Pacjentka otrzymała następnie leczenie konsolidacyjne czterema cyklami Ara-C w dużej dawce.
Podczas otrzymywania chemioterapii u pacjentki wystąpił ból lewego barku, który promieniował w dół lewego ramienia od łokcia do dwóch palców łokciowych z drętwieniem tych palców. Ból postępował i przeprowadzono dalsze badania, w tym elektromiografię (EMG), która była zgodna z neuropatią nerwu łokciowego. Pacjentka przeszła transpozycję nerwu łokciowego i uwolnienie tunelu nadgarstka z powodu nowego lekkiego drętwienia kciuka. Objawy pacjentki postępowały pomimo zabiegu i obejmowały osłabienie zgięcia grzbietowego lewego dużego palca u nogi, drętwienie prawej łydki oraz drętwienie i osłabienie prawego kciuka i palca wskazującego. Dziesięć miesięcy po wstępnej diagnozie, towarzyszące zmęczenie skłoniło do powtórnej oceny szpiku kostnego, która była zgodna z nawrotem AML. Rezonans magnetyczny (MRI) splotu ramiennego i kręgosłupa lędźwiowego ujawnił obustronne zajęcie splotu ramiennego przez przypuszczalnego chloraka i naciek białaczkowy lewego i prawego splotu lędźwiowo-krzyżowego.
Pacjentka rozpoczęła leczenie mitoksantronem i etopozydem. Powtórna ocena szpiku kostnego była negatywna, a powtórne MRI splotu ramiennego i kręgosłupa lędźwiowego wykazały ustąpienie zajęcia białaczkowego. Chociaż po leczeniu nie wykonano biopsji miejsc występowania chloroidów, uznano, że na podstawie dostępnych badań obrazowych, poprawy stanu klinicznego i wyników aspiracji szpiku kostnego, pacjentka uzyskała całkowitą odpowiedź na leczenie. Pacjent przeszedł allogeniczny przeszczep szpiku kostnego od dawcy niespokrewnionego. Schemat kondycjonowania obejmował napromienianie całego ciała (TBI) do 1375 cGy w 11 frakcjach podawanych trzy razy dziennie z konsolidującym boostem na lewy splot ramienny do 600 cGy w czterech frakcjach dziennie. Podwyższenie dawki dodano, ponieważ nie można było wykluczyć resztkowej choroby mikroskopowej. Profilaktyka choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) obejmowała takrolimus plus metotreksat.
Powtórna aspiracja szpiku kostnego po przeszczepie wykazała remisję cytogenetyczną z pełnym chimeryzmem dawcy i prawidłowym kariotypem. Pacjentka ukończyła pięć miesięcznych dawek Ara-C (70 mg) jako profilaktykę ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Cytopatologia wszystkich próbek płynu mózgowo-rdzeniowego była negatywna pod względem złośliwości. Przebieg po przeszczepie był powikłany infekcjami grzybiczymi wątroby, GVHD obejmującą górny odcinek przewodu pokarmowego i wątrobę oraz niewydolnością nerek, co doprowadziło do bardzo powolnego, ale fizycznie godnego uwagi powrotu do zdrowia, obejmującego w końcu treningi triathlonowe. Podczas przyjmowania leków immunosupresyjnych, w tym takrolimusu i prednizonu, u pacjenta rozwinęła się leukemia cutis prawej piersi, która ustąpiła całkowicie po odstawieniu leków immunosupresyjnych. Ocena szpiku kostnego w czasie biopsji skóry ujawniła normalny kariotyp, wszyscy dawcy przez diagnostyczną patologię molekularną.
Około jeden rok po przeszczepie, pacjent rozwinął postępujące wewnętrzne osłabienie lewej ręki z towarzyszącą wyczuwalną masą w jej lewej górnej kończynie. Badanie MRI wykazało obecność guza mięśnia dwugłowego ramienia wzdłuż przebiegu nerwu mięśniowo-skórnego. Aspiracja cienkoigłowa masy była zgodna z naciekiem białaczkowym; analiza płynu mózgowo-rdzeniowego i aspiracja szpiku kostnego w czasie biopsji nerwu obwodowego były negatywne dla zaangażowania białaczkowego, a analiza polimorfizmu za pomocą starterów DNA wykazała całkowite przeszczepienie od dawcy. Pacjentka otrzymała kurs radioterapii na masę 3000 cGy w 15 frakcjach, z całkowitym klinicznym ustąpieniem zmiany po zakończeniu leczenia.
Siedem miesięcy po zakończeniu ostatniego kursu radioterapii u pacjentki wystąpił nowy ból prawej ręki i nogi. Badania, w tym rezonans magnetyczny, wykazały trzy przypuszczalne guzy w okolicy prawego łokcia (nerw łokciowy), prawego górnego deltoida (nerw pachowy) i prawej okolicy psoas (splot lędźwiowy). Biopsja zmiany w prawym psoas była zgodna z chloroma (rysunek 1); analiza CSF i biopsja szpiku kostnego były negatywne, a analiza polimorfizmu nie wykryła żadnych komórek gospodarza. Pacjentka przeszła trzeci kurs radioterapii na prawy łokieć, prawą okolicę deltoidalną i prawą masę miednicy mniejszej, każdy do 2400 cGy w 12 frakcjach. Wszystkie miejsca wykazały kliniczną i radiograficzną odpowiedź (ryc. 1) w trakcie obserwacji. Trzy miesiące po zakończeniu leczenia u pacjentki wystąpił nowy ból pierwszego i drugiego palca u lewej ręki. Badania obrazowe wykazały chloroform nerwu strzałkowego lewego, na który pacjentka otrzymała 2400 cGy w 12 frakcjach.
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
Recurrent Neurotropowy chloroid prawego nerwu łokciowego na (a) przed leczeniem Pozytonowa Tomografia Emisyjna (PET) zakreślona na czerwono, wykazująca rozdzielczość (b) aktywności hipermetabolicznej po leczeniu dawką 24 Gy na (c) pole zakreślone na czerwono. Potwierdzony biopsją nawrotowy chloroid neurotropowy w widoku o dużej mocy z barwieniem Heamtoxylin-Eosin (d) wzdłuż prawego mięśnia miednicy mniejszej, zakreślony na czerwono na (e) PET przed leczeniem, wykazujący rozdzielczość (f) aktywności hipermetabolicznej po leczeniu 24 Gy do (g) pola zakreślonego na czerwono.
Pacjentka została całkowicie wycofana z immunosupresji i dobrze sobie radziła bez dalszej terapii aż do 14 miesięcy później, kiedy to wyczuła nową masę na lewym przedramieniu, która została poddana biopsji i okazała się zgodna z naciekiem białaczkowym. Dalsze badania nie wykazały żadnej choroby ogólnoustrojowej, a ocena szpiku kostnego wykazała pełny chimeryzm dawcy i brak zajęcia płynu mózgowo-rdzeniowego. Pacjent był neurologicznie bezobjawowy, jednak w badaniu neurologicznym stwierdzono zajęcie nerwu pośrodkowego. Rozpoczęto kurs 2400 cGy w 12 frakcjach na lewe przedramię, uzyskując poprawę stanu klinicznego. Pomimo wielokrotnych nawrotów i kursów radioterapii pacjentka pozostała w doskonałej kondycji fizycznej, nadal uczestnicząc w triatlonach i wyścigach szosowych.
Pomimo otrzymania kilka miesięcy wcześniej wlewu limfocytów dawcy o niskiej dawce komórek CD3+/kg, u pacjentki wystąpiło osłabienie prawej kończyny dolnej wzdłuż kości udowej około rok po ostatniej radioterapii. Rezonans magnetyczny, tomografia komputerowa (CT) i pozytonowa tomografia emisyjna (PET) były zgodne z chlorakiem prawego nerwu udowego rozciągającym się do prawego kanału pachwinowego (ryc. 2). Pacjent otrzymał kolejny kurs 2400 cGy w 12 frakcjach ze stożkiem w dół, aby uniknąć nakładania się z wcześniejszym polem promieniowania (chloma prawego psoas). W trakcie leczenia obserwowano poprawę stanu klinicznego bez towarzyszących objawów toksyczności. Powtórne badanie MRI miesiąc po leczeniu wykazało całkowite ustąpienie dolegliwości.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
.
Powracający neurotropowy chlorek prawego nerwu udowego, zaznaczony na czerwono na (a) obrazach pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) i (b) koronalnej tomografii komputerowej (CT) z (c) polem zabiegowym TK zaznaczonym na czerwono.pole zabiegowe w tomografii komputerowej zaznaczone na czerwono.
Od czasu zakończenia ostatniego kursu radioterapii pacjentka nie otrzymała dalszej terapii i nie wykazała żadnych dowodów na nawrót chloro- lub białaczki; pacjentka planuje wznowienie treningów triathlonowych.
3. Dyskusja
Najczęstsze lokalizacje chloroidów to skóra, tkanki miękkie, kości, okostna i węzły chłonne. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) jest rzadkie, ale zostało opisane w licznych opisach przypadków. Natomiast izolowane zajęcie obwodowego układu nerwowego (PNS) bez zajęcia nadtwardówkowego lub leptomeningealnego jest niezwykle rzadkie. Obszerny przegląd literatury udokumentował tylko cztery takie przypadki. W trzech z nich w krótkim odstępie czasu nastąpił nawrót białaczki w płynie mózgowo-rdzeniowym lub szpiku, co doprowadziło do zgonu; w czwartym przypadku autopsja wykazała obecność komórek białaczkowych w oczach, ale nie stwierdzono ich w płynie mózgowo-rdzeniowym ani szpiku.
Zgłaszano występowanie chloroidów rozwijających się po przeszczepie allogenicznym u 0,2-1,3% pacjentów poddawanych transplantacji z ogólnym złym przeżyciem. Co ciekawe, w tych dwóch retrospektywnych seriach duża część (48%) chloroformów występowała w strukturach OUN i jajnikach, co sugeruje, że chloroformy mogą powstawać w miejscach schronienia, w których komórki białaczkowe przeżywają leczenie chemioradioterapią. Postępowanie w przypadku chloroidów po przeszczepie allogenicznym jest kontrowersyjne. Opcją jest agresywne leczenie drugim przeszczepem, jednak jego skuteczność i bezpieczeństwo nie są ustalone. Podejmowano również próby infuzji limfocytów dawcy, które w nielicznych przypadkach okazały się obiecujące klinicznie. Terapia miejscowa z promieniowaniem została wykorzystana do paliatywnego leczenia, jak również.
W bieżącym przypadku, zaangażowanie PNS przed i po transplantacji sugeruje, że nerwy obwodowe służą jako miejsce schronienia. Komórki białaczkowe w strukturach OUN i jądrach, które mają wrodzone bariery, są znane z unikania terapii systemowej. Istnienie bariery krew-nerwy może tłumaczyć, w jaki sposób nawrót ostrej białaczki może pochodzić od komórek białaczkowych, które przetrwały w nerwach obwodowych. Podawanie chemioterapii domózgowej i stosowanie boostera jąder u mężczyzn w czasie TBI może pokonać te bariery, jednak nie ma takiej metody ominięcia bariery krew-nerwy. Zaskakujące jest zatem, że więcej nawrotów nie występuje w PNS.
Chloraki po przeszczepie były konwencjonalnie uważane za pierwszą manifestację nawrotu choroby układowej. Opisywano jednak rzadkie, izolowane, pozaszpikowe nawroty białaczki bez jednoczesnego zajęcia szpiku po przeszczepie allogenicznym. U naszego pacjenta selektywne zajęcie miejsc pozaszpikowych może wynikać z korzystnego wpływu przeszczepu na białaczkę (GVL) w szpiku w porównaniu z PNS. Dzięki temu uzyskano doskonałą kontrolę choroby za pomocą samej radioterapii. Niezwykle długie przeżycie, łagodny przebieg i brak nawrotu choroby szpiku u tego pacjenta, pomimo powtarzających się chloroformów, zostały opisane wcześniej w rzadkich przypadkach po przeszczepie. Godna uwagi u naszego pacjenta była odpowiedź białaczki cutis na wycofanie supresji immunologicznej, co sugeruje, że GVL była odpowiednia do kontrolowania choroby w skórze, nieuprzywilejowanym miejscu narządowym.
Rzadkie występowanie chloroidów, ich często błędne rozpoznanie i zmienna lokalizacja spowodowały ograniczone doświadczenie kliniczne, a co za tym idzie brak wytycznych dotyczących leczenia. Rola napromieniania w ich leczeniu była zwykle paliatywna, ponieważ niskie dawki promieniowania zapewniały doskonałą kontrolę choroby i łagodzenie objawów. W przeciwieństwie do starszych badań, które popierają użycie co najmniej 3000 cGy, nasze doświadczenie z tym przypadkiem i innymi sugeruje, że 2400 cGy jest wystarczające. Ponadto, pomimo przejścia TBI i wielu kursów napromieniania niskimi dawkami, toksyczność związana z leczeniem u tego pacjenta była minimalna, co sugeruje, że w tym przypadku starannie zaplanowane ponowne napromienianie było bezpieczne. Możliwość zastosowania tego typu schematu w podobnych przypadkach musi być rozpatrywana indywidualnie, ponieważ wszystkie przypadki ponownego napromieniania wymagają dokładnej analizy. Podczas gdy większość chloroidów prowadzi do nawrotu ogólnoustrojowego uzasadniającego terapię systemową, izolowane, indolentne nawroty pozaszpikowe mogą stanowić rosnącą mniejszość w miarę postępu transplantacji allogenicznej. Takie izolowane nawroty mogą odnieść korzyść z radioterapii.
W podsumowaniu, wierzymy, że ten przypadek jest ważnym wkładem do naszego ograniczonego zrozumienia chloroidów poprzez dostarczenie dowodów, że nerwy obwodowe mogą służyć jako miejsce schronienia dla komórek białaczkowych i pochodzenia chloroidów. Podważa to przekonanie, że chloroformy zawsze poprzedzają nawrót systemowy i sugeruje ewoluującą rolę radioterapii w leczeniu chloroformów, wykraczającą poza leczenie paliatywne. Dalsze, bardziej kompleksowe badania nad chloroformami są uzasadnione w celu określenia optymalnego postępowania.
Konflikt interesów
Autorzy nie mają żadnych zastrzeżeń ani konfliktu interesów.
.