Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną. Mutacje w genie Fused in Sarcoma/Translocated in Liposarcoma (FUS/TLS) są przyczyną podgrupy rodzinnych przypadków ALS i są również implikowane w sporadycznych przypadkach ALS. FUS jest typowo zlokalizowany w jądrze komórkowym. Związane z ALS mutacje FUS powodują błędną lokalizację cytoplazmatyczną i powstawanie struktur przypominających ziarna stresu. Nieprawidłowa lokalizacja cytoplazmatyczna FUS została również stwierdzona w podgrupie przypadków otępienia czołowo-skroniowego (FTLD) bez mutacji FUS. Aby lepiej zrozumieć funkcję FUS, przeprowadziliśmy badania typu dzikiego i zmutowanego FUS pull-down, a następnie proteomiczną identyfikację białek wchodzących w interakcje z FUS. Zidentyfikowani przez nas partnerzy interakcji FUS są zaangażowani w wiele ścieżek, w tym organizację chromosomalną, transkrypcję, splicing RNA, transport RNA, zlokalizowaną translację i odpowiedź na stres. FUS oddziaływał z hnRNPA1 i Matrin-3, białkami wiążącymi RNA, których mutacje były również zgłaszane jako przyczyny rodzinnego ALS, co sugeruje, że hnRNPA1 i Matrin-3 mogą odgrywać wspólne role patogenetyczne z FUS. Interakcje FUS wykazywały zróżnicowaną zależność od RNA. Wielu zidentyfikowanych przez nas partnerów oddziałujących z FUS jest składnikami egzosomów. Stwierdziliśmy, że sam FUS był obecny w egzosomach, co sugeruje, że wydzielanie FUS może przyczyniać się do rozprzestrzeniania się patologii FUS między komórkami. Białka współdziałające z FUS były sekwestrowane w cytoplazmatycznych inkluzjach zmutowanego FUS, co może prowadzić do ich nieprawidłowej regulacji lub utraty funkcji, przyczyniając się do patogenezy ALS. Nasze wyniki dostarczają wglądu w fizjologiczne funkcje FUS, jak również w ważne ścieżki, w których zmutowany FUS może zakłócać procesy komórkowe i potencjalnie przyczyniać się do patogenezy ALS.