Ból przebijający (BTP) jest odczuwany przez wielu pacjentów leczonych opioidami w trakcie leczenia przewlekłego bólu przetrwałego. Jak opisano w poprzednim artykule, rozpoznaje się 4 rodzaje BTP: awaria pod koniec dawki (EOD); incydentalny, przewidywalny (IP); incydentalny, nieprzewidywalny (IUP); i idiopatyczny/spontaniczny (IS). W tym przeglądzie zostaną przedstawione interwencje farmakologiczne dostępne w celu zarządzania różnymi rodzajami BTP.

Opioidy są często przepisywane w celu zarządzania przewlekłym bólem zarówno pochodzenia nowotworowego, jak i nienowotworowego. Długo działające opioidy, przepisywane w celu kontroli uporczywego, podstawowego komponentu bólu przewlekłego, charakteryzują się powolnym początkiem działania i profilem farmakokinetycznym z minimalnymi szczytami i dolinami, co skutkuje stabilnym stężeniem we krwi w okresie dawkowania.1 Ta klasa opioidów obejmuje transdermalny fentanyl; metadon; morfinę o kontrolowanym uwalnianiu (CR), o przedłużonym uwalnianiu (ER); oksykodon CR; tramadol ER; oraz oksymorfon ER.

Krótko działające opioidy, do których należą kodeina, hydrokodon, hydromorfon, morfina, oksykodon, tramadol i oksymorfon, są ogólnie zalecane w leczeniu ostrego bólu, ponieważ początek ich działania jest szybszy niż długo działających opioidów. Ta klasa opioidów ma ograniczoną przydatność w leczeniu BTP, ponieważ początek działania może wynosić ponad 30 minut, podczas gdy mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego natężenia BTP wynosi około 10 minut.2 Dlatego w leczeniu BTP potrzebne są szybciej działające środki.

Do leczenia BTP dostępne są krótko działające opioidy o natychmiastowym początku działania. Profil farmakokinetyczny tych leków, które są preparatami fentanylu przeznaczonymi do szybkiego wchłaniania doustnego, najdokładniej odzwierciedla wzór czasowy epizodów BTP.

Przed podjęciem decyzji o strategii kontroli BTP należy rozważyć, czy terapia opioidowa stosowana do kontroli stałego komponentu bólu przewlekłego jest odpowiednia. Ogólnie rzecz biorąc, częste epizody BTP prawdopodobnie wskazują na nieodpowiednio leczony uporczywy ból. Kiedy pacjent doświadcza więcej niż 4 epizodów BTP dziennie, uzasadniona jest ponowna ocena przyczyny bólu i/lub podejścia do leczenia bólu przewlekłego.3 Skuteczne leczenie BTP wymaga strategii dostosowanej do indywidualnego pacjenta, która uwzględnia przyczynę i rodzaj epizodów BTP. Chociaż krótko działające opioidy o natychmiastowym początku działania są podstawową terapią, często przydatne są również uzupełniające interwencje niefarmakologiczne. Obejmują one fizykoterapię, modyfikację zachowań i podejścia psychologiczne, takie jak terapia poznawczo-behawioralna.4,5

Innym czynnikiem, który, jak wykazano, wpływa na akceptację danego leku przez pacjenta, jest droga podania. W badaniu 100 pacjentów z przewlekłym bólem nowotworowym poproszono o wypełnienie kwestionariusza dotyczącego akceptowalności 9 dróg podawania leku (doustna, doodbytnicza, donosowa, podjęzykowa, przezśluzówkowa, wziewna oraz wstrzyknięcie podskórne, domięśniowe i dożylne) dla kontroli łagodnego do umiarkowanego i ciężkiego BTP. Zbierano również informacje o przyczynach braku akceptacji oraz doświadczeniach poszczególnych pacjentów z każdą z dróg podawania leku. Wyniki sugerują, że droga doustna jest najbardziej akceptowalna, podczas gdy stosunkowo długi czas do początku skuteczności leków doustnych był główną przyczyną ich nieakceptowalności. Droga doodbytnicza była najmniej akceptowalna. W przypadku porównywania wstrzyknięć preferowana jest droga podskórna, a nie domięśniowa czy dożylna. Na ogół akceptowalność jest mniejsza, gdy pacjent ma mniejsze doświadczenie z daną drogą, co często ma miejsce w przypadku nowszych dróg podawania, takich jak donosowa, przezśluzówkowa lub wziewna.6

Opcje leczenia BTP

Gdy pacjent konsekwentnie zgłasza występowanie epizodów BTP głównie pod koniec okresu przyjmowania opioidów, należy podejrzewać niewydolność EOD. W tym podtypie BTP krążące stężenie opioidu przepisanego na podstawową składową bólu przewlekłego nie jest już wystarczające do uzyskania odpowiedniej analgezji. Poniższy algorytm postępowania przeciwbólowego może zapewnić ulgę bez konieczności stosowania dodatkowych leków specyficznych dla BTP: (1) zwiększyć dawkę aktualnie stosowanego długo działającego opioidu; (2) jeśli przy tej wyższej dawce wystąpią nieakceptowalne działania niepożądane, zastosować niższą dawkę (podzielić wyższą dawkę) i podawać częściej; (3) jeżeli EOD BTP występuje blisko końca określonego okresu dawkowania (np. dawki porannej), korzystne może być dawkowanie asymetryczne— w tym przykładzie większa dawka byłaby podawana rano w porównaniu z wieczorem; (4) należy zmienić pacjenta na inny długo działający opioid i monitorować częstość występowania BTP.3

IP BTP charakteryzuje się epizodami związanymi z pewnymi czynnościami, takimi jak wysiłek fizyczny lub stresujące okoliczności. Pacjenci często mogą przewidzieć początek tego podtypu BTP i jeśli początek bólu jest wystarczająco wolny (~30 minut), możliwe jest zapobieganie epizodowi poprzez podanie krótko działającego opioidu przed napadem.3

Pacjenci doświadczający IUP BTP lub IS BTP nie mogą przewidzieć początku epizodu i dlatego nie mogą być leczeni wstępnie. Leczenie tych podtypów BTP może być problematyczne i wymaga środka o bardzo szybkim początku działania— nawet krótko działające opioidy są tu nieodpowiednie, ponieważ początek ich działania występuje w ciągu 15 do 20 minut, osiąga szczyt po 30 do 45 minutach,7 i trwa 3 do 6 godzin, podczas gdy BTP trwa zwykle 30 do 60 minut.8 Przebieg czasowy działania opioidów o natychmiastowym początku działania jest najbardziej zbliżony do przebiegu epizodów BTP, co sprawia, że są one lekami z wyboru w kontroli BTP typu IUP i IS.2,9,10 Żywności i Leków (FDA) zatwierdzone przez USA opioidy o szybkim początku działania mają następujące zalety: stosowany jest fentanyl, który jest wysoce lipofilny i szybko przekracza błonę policzkową i barierę krew-mózg; ich krótki okres półtrwania odzwierciedla przebieg czasowy BTP; są podawane doustnie.

Tabela

Dwoma krótko działającymi opioidami o szybkim początku działania, zatwierdzonymi obecnie przez FDA do leczenia BTP, są doustny przezśluzówkowy cytrynian fentanylu (OTFC) i tabletka do podawania przez usta fentanylu (FBT). Oba te leki były pierwotnie badane pod kątem kontroli BTP u pacjentów już przyjmujących opioidy w leczeniu bólu związanego z chorobą nowotworową. Dalsze badania i doświadczenie kliniczne u pacjentów leczonych opioidami z powodu przewlekłego uporczywego bólu pochodzenia nienowotworowego również potwierdziły ich przydatność w leczeniu BTP w tej populacji pacjentów. Ogólne właściwości tych leków porównano w .11-15

OTFC jest preparatem cytrynianu fentanylu osadzonym w słodzonej pastylce na sztyfcie, która rozpuszcza się w jamie ustnej, dostarczając część dawki przez błonę śluzową podjęzykową i policzkową. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z ustalaniem dawki OTFC z udziałem 62 dorosłych pacjentów leczonych transdermalnym fentanylem z powodu uporczywego bólu związanego z różnymi nowotworami, najczęściej płuc i prostaty. Bezpieczną i skuteczną dawkę OTFC ustalono u 76% pacjentów i nie wykryto istotnej zależności między schematem opioidowym stosowanym w celu uśmierzenia bólu podstawowego a dawką OTFC skuteczną w kontroli BTP.16

W drugim randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 92 pacjentów z bólem związanym z chorobą nowotworową, cierpiących na co najmniej 1 epizod BTP dziennie, OTFC był istotnie lepszy od placebo pod względem zmian w punktacji natężenia bólu i ogólnej ulgi w bólu. Również użycie leków ratunkowych było istotnie mniejsze (15% vs 34%; P <.0001) w grupie OTFC w porównaniu z placebo.7 W porównaniu z siarczanem morfiny o natychmiastowym uwalnianiu w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, krzyżowym badaniu z udziałem 134 pacjentów z chorobą nowotworową, OTFC był lepszy w leczeniu BTP pod względem różnic w natężeniu bólu, ulgi w bólu i globalnej oceny działania leków.10

Ostatnia analiza danych z 3 badań OTFC w leczeniu BTP u chorych na raka (N = 188) sugeruje, że dawka OTFC powinna być indywidualizowana w zależności od odpowiedzi każdego pacjenta na BTP, a ta strategia miareczkowania powinna być oddzielona od strategii stosowanej w przypadku leków przepisywanych w leczeniu uporczywego komponentu bólu.17 Wytyczne dotyczące dawkowania OTFC zostały opracowane na podstawie doświadczeń klinicznych dotyczących zarówno bólu nowotworowego, jak i nienowotworowego.18

FBT został zaprojektowany w celu zwiększenia wchłaniania fentanylu przez błonę śluzową policzków z wykorzystaniem reakcji musującej, która zwiększa szybkość rozpuszczania tabletki i przenikania przez błonę. W porównaniu z OTFC, większa część fentanylu jest wchłaniana przezśluzówkowo w FBT (48% vs 22%), a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest o połowę krótszy niż w przypadku OTFC.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 123 pacjentów z chorobą nowotworową leczonych opioidami, różnice w natężeniu bólu, złagodzenie bólu i globalne działanie leku były znacząco większe w przypadku FBT niż placebo we wszystkich punktach czasowych.2

Przeprowadzono 3-miesięczną analizę okresową rocznego, otwartego badania bezpieczeństwa FBT u pacjentów z BTP związanym z chorobą nowotworową. W badaniu tym 158 pacjentów leczonych morfiną w celu kontroli uporczywego bólu otrzymało co najmniej 1 dawkę FBT; średnia ekspozycja na FBT wynosiła 70,7 dnia. Najczęściej występujące zdarzenia niepożądane (AE) były typowe dla opioidów&#8212; nudności, wymioty, zawroty głowy, zmęczenie i ból głowy&#8212; natomiast najczęstsze poważne AE w postaci zapalenia płuc i odwodnienia były spodziewane w populacji pacjentów z nowotworem.

Przerwanie leczenia z powodu AE stanowiło 20%, przy czym najczęstszymi zgłaszanymi powodami były niekontrolowany uporczywy ból, przerzutowy rak płuc i nudności. AE dotyczące błony śluzowej jamy ustnej, w tym owrzodzenie, rumień i ból, doprowadziły do przerwania leczenia przez 2 pacjentów, a sedacja została zgłoszona przez 1 pacjenta jako powód przerwania leczenia. Nie odnotowano przypadków depresji oddechowej ani aspiracji tabletek.19

Skuteczność FBT w kontroli BTP u leczonych opioidami pacjentów z przewlekłym bólem pochodzenia nienowotworowego badano w 2 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo. Do jednego z badań włączono 102 pacjentów cierpiących na przewlekły ból neuropatyczny o różnej etiologii, najczęściej z powodu obwodowej neuropatii cukrzycowej, urazu i złożonego regionalnego zespołu bólowego. Skuteczną dawkę FBT ustalono u 80 pacjentów w otwartej fazie miareczkowania, a 79 pacjentów przeszło do fazy podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędową miarą skuteczności była średnia suma różnic w natężeniu bólu w 60-minutowym okresie po podaniu dawki (SPID60), która była istotnie większa u pacjentów leczonych FBT w porównaniu z pacjentami w grupie placebo (9,63 vs 5,73; P <.001). Istotne różnice w nasileniu bólu odnotowano już w 10 minucie po podaniu leku (0,74 vs 0,43; P <,05). Najczęstsze działania niepożądane, typowe dla tych obserwowanych w badaniach z opioidami, obejmowały nudności, zawroty głowy, senność i wymioty.11

FBT badano również u 105 pacjentów z przewlekłym bólem w dolnej części pleców, z czego skuteczną dawkę zidentyfikowano u 84 pacjentów w fazie miareczkowania z otwartą etykietą i u 77 pacjentów w fazie podwójnie ślepej próby. Punktacja SPID60 była statystycznie istotnie większa u pacjentów leczonych FBT w porównaniu z placebo (P <.0001), z istotnymi różnicami w natężeniu bólu i uldze w bólu rozpoczynającymi się odpowiednio po 10 i 15 minutach. FBT był dobrze tolerowany z działaniami niepożądanymi typowymi dla opioidów.12

W 4-miesięcznej analizie okresowej trwającego badania nad FBT u 94 pacjentów z przewlekłym bólem o mieszanej etiologii stwierdzono, że FBT jest bezpieczny i dobrze tolerowany. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności i zawroty głowy; 3 pacjentów przerwało badanie z powodu działań niepożądanych, a u 22 pacjentów wystąpiły działania niepożądane w miejscu aplikacji, takie jak ból, podrażnienie i owrzodzenie.20 Należy pamiętać, że zarówno FBT, jak i OTFC są dopuszczone do stosowania wyłącznie u pacjentów, którzy już przyjmują opioidy na receptę z powodu przewlekłego bólu i u których stwierdzono tolerancję opioidów. Należy również dokładnie przestrzegać wytycznych dotyczących dawkowania, aby zapobiec potencjalnemu przedawkowaniu.13,21 Poważne działania niepożądane lub zgon mogą być wynikiem nieuwzględnienia tych czynników.

Badania farmakoterapii w leczeniu BTP

Liczba badanych leków opartych na opioidach i nieopioidach jest na różnych etapach rozwoju w leczeniu BTP. Midazolam,22 podawana samodzielnie donosowa postać ketaminy,23 i podawany samodzielnie wziewny podtlenek azotu24 należą do grupy leków nieopioidowych.

Nowe preparaty opioidów wykorzystujące różne drogi podawania są również badane pod kątem BTP, w tym doustny metadon25; podjęzykowa buprenorfina26; donosowy fentanyl,27,28 morfina,29,30 i sufentanil31; podjęzykowy sufentanil32,33 i metadon34; oraz podskórna35 i dożylna morfina36. Ponadto trwają badania nad fentanylem BEMA, który jest przeznaczony do podawania przezpoliczkowego w postaci rozpuszczalnego krążka polimerowego.37

Rozpoznawanie i monitorowanie ryzyka nadużywania opioidów

Dostępne są skuteczne metody leczenia BTP powszechnie występującego u pacjentów leczonych opioidami z powodu bólu przewlekłego. Ważne jest zidentyfikowanie podtypu BTP w celu określenia najlepszej strategii leczenia indywidualnego bólu i osiągnięcia poprawy jakości życia tych pacjentów.3,46 Krótko działające opioidy o natychmiastowym uwalnianiu, takie jak FBT i OTFC, są ważnym elementem terapii niektórych rodzajów BTP, wraz z odpowiednimi interwencjami niefarmakologicznymi. Podobnie jak w przypadku każdego stosowania opioidów, ważne jest monitorowanie nadużywania i podejmowanie odpowiednich kroków w celu skorygowania takiego zachowania.

Autorstwo Afiliacja: Professor of Psychiatry and Adjunct Professor of Neurological Surgery and Anesthesiology, Miller School of Medicine at the University of Miami, FL.

Author Disclosure: Autor nie zgłasza żadnego związku ani interesu finansowego z żadnym podmiotem, który stanowiłby konflikt interesów z tematem tego artykułu.

Authorship Information: Koncepcja i projekt; pozyskiwanie danych; redagowanie manuskryptu.

Adress Correspondence to: David A. Fishbain, MD, Professor of Psychiatry and Adjunct Professor of Neurological Surgery and Anesthesiology, Miller School of Medicine at the University of Miami, 304A Dominion Tower, 1400 NW 10th Ave, Miami, FL 33136. E-mail: [email protected].

1. Chou R, Clark E, Helfand M. Comparative efficacy and safety of long-acting oral opioids for chronic non-cancer pain: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 2003;26:1026-1048.2. Portenoy RK,Taylor D, Messina J,Tremmel L. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin J Pain. 2006;22:805-811.

4. McCarberg BH. Leczenie bólu przebijającego. Pain Med. 2007;8:S8-S13.

6. Walker G, Wilcock A, Manderson C, Weller R, Crosby V. The acceptability of different routes of administration of analgesia for breakthrough pain. J Palliat Med. 2003;17:219-221.

8. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain. 1990;41:273-281.

10. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain. 2001;91:123-130.

12. Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J. Fentanyl buccal tabletki (FBT) do łagodzenia bólu przebijającego u leczonych opioidami pacjentów z przewlekłym niskim bólem pleców: randomizowane, kontrolowane placebo badanie. Curr Med Res Opin. 2007;23:223-233.

14. Blick SK,Wagstaff AJ. Fentanyl buccal tabletka: w bólu przełomowym u pacjentów z chorobą nowotworową tolerujących opioidy. Drugs. 2006;66:2387-2395.

16. Christie JM, Simmonds M, Patt R, et al. Dose-titration, multicenter study of oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough pain in cancer patients using transdermal fentanyl for persistent pain. J Clin Oncol. 1998;16:3238-3245.

18. Aronoff GM, Brennan MJ, Pritchard DD, Ginsberg B. Evidence-based oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) dosing guidelines. Pain Med. 2005;6:305-314.

20. Hale ME,Webster L, Peppin J, Messina J. Open-label study of fentanyl effervescent buccal tablets in patients with chronic pain and breakthrough pain: interim safety results. Przedstawione na: American Academy of Pain Medicine’s Annual Meeting; February 22-25, 2006; San Diego, CA. Poster 120.

22. del Rosario MA, MartĂn AS, Ortega JJ, Feria M. Temporary sedation with midazolam for control of severe incident pain. J Pain Symptom Manage. 2001;21:439-442.

24. Parlow JL, Milne B, Tod DA, Stewart GI, Griffiths JM, Dudgeon DJ. Self-administered nitrous oxide for the management of incident pain in terminally ill patients: a blinded case series. Palliat Med. 2005;19:3-8.

26. Sittl R, Griessinger N, Likar R. Analgesic efficacy and tolerability of transdermal buprenorphine in patients with inadequately controlled chronic pain related to cancer

27. Duncan A. The use of fentanyl and alfentanil sprays for episodic pain. Palliat Med. 2002;16:550.

29. Pavis H, Wilcock A, Edgecombe J, et al. Pilot study of nasal morphine-chitosan for the relief of breakthrough pain in patients with cancer. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

31. Jackson K, Ashby M, Keech J. Pilot dose finding study of intranasal sufentanil for breakthrough and incident cancer-associated pain. J Pain Symptom Manage. 2002;23:450-452.

33. Kunz KM,Theisen JA, Schroeder ME. Severe episodic pain: management with sublingual sufentanil. J Pain Symptom Manage. 1993;8:189-190.

35. Enting RH, Mucchiano C, Oldenmenger WH, et al. The „pain pen” for breakthrough cancer pain: a promising treatment. J Pain Symptom Manage. 2005;29:213-217.

J Pain Symptom Manage. 2006;32:175-179.

38. Kirsch KL, Whitcomb LA, Donaghy K, Passik SD. Abuse and addiction issues in medically ill patients with pain: attempts at clarification of terms and empirical study. Clin J Pain. 2002;18:S52-S60.

40. Webster LR,Webster RM. Predicting aberrant behaviors in opioid-treated patients: preliminary validation of the opioid risk tool. Pain Med. 2005;6:432-442.

42. Fishman SM, Papazian JS, Gonzalez S, Riches PS, Gilson A. Regulowanie przepisywania opioidów za pomocą programów monitorowania recept: równoważenie różnicowania leków i leczenia bólu. Pain Med. 2004;5:309-324.

44. Atluri S, Boswell MV, Hansen HC,Trescot AM, Singh V, Jordan AE. Guidelines for the use of controlled substances in the management of chronic pain. Pain Physician. 2003;6:233-257.

46. Taylor DR, Webster LR, Chun SY, et al. Impact of breakthrough pain on quality of life in patients with chronic, noncancer pain: patient perceptions and effect of treatment with oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC, ACTIQ). Pain Med. 2007;8:281-288.