Wyzwania dla użyteczności endofenotypów
Ponieważ diagnozy są uzyskiwane jako rutynowy aspekt leczenia klinicznego i badań nad psychopatologią, można je łatwo uzyskać bez ponoszenia dodatkowych kosztów. Natomiast pomiary endofenotypów wymagają zazwyczaj intensywnej oceny laboratoryjnej przez wykwalifikowany personel, z wykorzystaniem drogich i czasochłonnych procedur, które są potencjalnie zniechęcające dla uczestników. Ocena kosztów i korzyści sugeruje, że aby pomóc w odkrywaniu genów, endofenotypy muszą mieć właściwości, które czynią ich stosowanie opłacalnym. Idealnie, powinny one być genetycznie prostsze niż fenotypy kliniczne, dzięki czemu ich architektura genetyczna jest łatwiejsza do rozpoznania. Powinny być również związane z wariantami genetycznymi, które mają duże efekty, ale to, jak duży efekt jest konieczny, aby wariant genetyczny miał praktyczną użyteczność, jest kwestią otwartą do dyskusji. Jeśli efekty są tej samej wielkości, co te obserwowane dla fenotypów klinicznych, podobnie duże, ale znacznie trudniejsze do uzyskania megapróbki oparte na konsorcjum będą potrzebne, co prawdopodobnie będzie stanowić praktyczną barierę.
W serii prac, moi koledzy i ja wyodrębniliśmy 17 endofenotypów z pięciu protokołów elektrofizjologicznych, w tym spontanicznej aktywności elektroencefalograficznej rejestrowanej przez skórę głowy, potencjałów mózgu związanych z wydarzeniami w zadaniu dyskryminacji bodźców wzrokowych, antysakkadowej miary śledzenia oczu kontroli hamowania, emocjonalnej modulacji obronnego odruchu mrugania oczami startle i pobudzenia współczulnego układu nerwowego indeksowanego przez aktywację elektrodermalną. Użyliśmy tych samych analiz a priori dla wszystkich 17 endofenotypów i opublikowaliśmy wyniki jednocześnie, aby uniknąć wielu problemów uważanych za odpowiedzialne za niereprodukowalne odkrycia naukowe. Użyliśmy nieekranowanej, epidemiologicznej próby ponad 4900 bliźniaków i uczestników rodzinnych, która była szeroko reprezentatywna dla populacji stanu Minnesota. Dlatego też wyniki nie były uzależnione od arbitralnie narzuconych kryteriów włączenia lub wyłączenia, co może komplikować replikowalność. Zbadaliśmy wspólne i rzadkie warianty i przeprowadziliśmy empirycznie napędzane, oparte na odkryciach analizy, a także napędzane hipotezami analizy genów kandydujących i polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP).
„Dziedziczność SNP” oceniono za pomocą analizy cech złożonych obejmującej cały genom, która potwierdziła, że niespokrewnione osoby, które miały ten sam endofenotyp, dzieliły się SNP wspólnie. Na tej podstawie można stwierdzić, że w badanej próbie badane endofenotypy były dziedziczne, a ich sygnał genetyczny mógł być wykryty w badanych SNP. Nie udało nam się jednak potwierdzić żadnego z wcześniej opisywanych w literaturze ustaleń. Najsilniejszy efekt, jaki uzyskaliśmy, dotyczył błędu antysakkadowego i mimo że niewątpliwie był on zawyżony, odpowiadał za mniej niż 1% wariancji kontroli hamowania antysakkadowego. Potencjał związany ze zdarzeniem P300 – pozytywne odchylenie fal mózgowych, które występuje około 300 ms po nieoczekiwanym zdarzeniu – został powiązany z ponad pół tuzinem różnych zaburzeń i jest jednym z najlepiej zbadanych i zwalidowanych endofenotypów. Największa wielkość efektu, jaką znaleźliśmy dla P300 wymagałaby próbki ponad 20 000 osób, aby osiągnąć znaczenie na poziomie genomu. Stwierdziliśmy, że żaden z naszych endofenotypów nie był związany z wariantami genetycznymi, które miały duże rozmiary efektu. Nasze endofenotypy okazały się być złożonymi cechami poligenowymi, podobnie jak fenotypy kliniczne, z którymi są związane. W tym względzie są one bardzo podobne do biomarkerów genetycznych związanych z medycznie istotnymi warunkami, takimi jak poziom cholesterolu, gęstość mineralna kości, wskaźnik masy ciała i częstość akcji serca .
Z wyjątkiem spoczynkowej częstości akcji serca, która nie otrzymała prawie żadnej uwagi jako możliwy endofenotyp, ale która została z powodzeniem powiązana z wariantami genetycznymi przez naukowców zajmujących się biomarkerami medycznymi, nie ma psychiatrycznego endofenotypu, który ma szeroko akceptowane zweryfikowane warianty genetyczne . Nie możemy powiedzieć, że takie odkrycie nigdy się nie pojawi, ale możemy powiedzieć, że niekończące się dążenie do strategii badań na małych próbkach, z niedostateczną siłą przebicia, z oczekiwaniem, że przyniesie to jakiś przełomowy wgląd genetyczny, jest mało prawdopodobne. Przy liczebności prób liczonej w dziesiątkach tysięcy powinniśmy być w stanie wyjaśnić genetyczną architekturę endofenotypów, ale kosztem, który prawdopodobnie będzie znacznie większy niż ten związany z poleganiem na środkach opartych na kwestionariuszach i wywiadach.
.