News Release

Monday, September 28, 2020

Badania finansowane przez NIH wskazują na geny, które kontrolują tworzenie obwodów neuronalnych podczas wczesnego rozwoju.

W artykule opublikowanym w Nature Genetics, naukowcy potwierdzają, że około 14% wszystkich przypadków porażenia mózgowego, upośledzającego zaburzenia mózgu, na które nie ma lekarstwa, może być związanych z genami pacjenta i sugerują, że wiele z tych genów kontroluje sposób, w jaki obwody mózgowe stają się okablowane podczas wczesnego rozwoju. Wniosek ten oparty jest na największym badaniu genetycznym porażenia mózgowego, jakie kiedykolwiek przeprowadzono. Wyniki doprowadziły do zalecanych zmian w leczeniu co najmniej trzech pacjentów, podkreślając znaczenie zrozumienia roli, jaką geny odgrywają w tym zaburzeniu. Praca została w dużej mierze sfinansowana przez National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), część National Institutes of Health.

„Nasze wyniki dostarczają najmocniejszych jak dotąd dowodów na to, że znaczna część przypadków porażenia mózgowego może być powiązana z rzadkimi mutacjami genetycznymi, a przy tym zidentyfikowały kilka kluczowych ścieżek genetycznych” – powiedział Michael Kruer, M.D., neurogenetyk w Phoenix Children’s Hospital i University of Arizona College of Medicine – Phoenix oraz starszy autor artykułu. „Mamy nadzieję, że to da pacjentom żyjącym z porażeniem mózgowym i ich bliskim lepsze zrozumienie zaburzenia, a lekarzom jaśniejszą mapę drogową do diagnozowania i leczenia ich.”

Porażenie mózgowe dotyka około jednego na 323 dzieci w Stanach Zjednoczonych. Oznaki tego zaburzenia pojawiają się we wczesnym dzieciństwie, powodując szeroki zakres trwale upośledzających problemów z ruchem i postawą, w tym spastyczność, osłabienie mięśni i nieprawidłowy chód. Prawie 40% pacjentów wymaga pomocy przy chodzeniu. Ponadto, wielu pacjentów może również cierpieć z powodu napadów padaczkowych, ślepoty, problemów ze słuchem i mową, skoliozy i niepełnosprawności intelektualnej.

Od czasu pierwszego oficjalnego opisu w 1862 roku, naukowcy gorąco dyskutowali, czy porażenie mózgowe jest spowodowane przez problemy przy urodzeniu. Na przykład wiadomo, że dzieci urodzone przedwcześnie lub te, które doświadczają braku przepływu krwi lub tlenu podczas porodu, mają większe szanse na cierpienie z powodu tego zaburzenia. Później jednak naukowcy doszli do wniosku, że większość (85-90%) wszystkich przypadków jest wrodzona, czyli taka, która rodzi się z chorobą, a niektóre badania sugerowały, że porażenie mózgowe może być dziedziczone. Pomimo tego, przyczyny wielu przypadków u dzieci pozostały nieuchwytne.

Wtedy w 2004 roku naukowcy odkryli pierwszą mutację genetyczną, o której wiadomo, że powoduje porażenie mózgowe. Od tego czasu zidentyfikowano kilka kolejnych mutacji i w zależności od tego, jak przeprowadzono eksperyment, naukowcy oszacowali, że od 2 do 30% wszystkich przypadków może być związanych z błędnym zapisem w DNA pacjenta. W tym badaniu naukowcy zapewnili wsparcie dla wcześniejszych szacunków i podkreślili, które geny mogą odgrywać kluczową rolę w tym zaburzeniu.

„Mózgowe porażenie dziecięce jest jedną z najstarszych nierozwiązanych tajemnic neurologii. Wyniki tego badania pokazują, jak postępy w badaniach genomicznych dostarczają naukowcom twardych dowodów, których potrzebują, aby rozwikłać przyczyny tego i innych wyniszczających zaburzeń neurologicznych”, powiedział Jim Koenig, Ph.D., dyrektor programu w NINDS.

Badaniem kierował Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D., Louis, docent genetyki w Washington University School of Medicine, St. Louis, i Sara A. Lewis, Ph.D., post-doc w laboratorium, które prowadzi Dr. Kruer.

Badacze szukali tego, co jest znane jako „de novo,” lub spontaniczne, mutacje w genach 250 rodzin ze Stanów Zjednoczonych, Chin i Australii poprzez współpracę umożliwioną przez International Cerebral Palsy Genomics Consortium. Uważa się, że te rzadkie mutacje powstają, gdy komórki przypadkowo popełniają błędy w kopiowaniu swojego DNA podczas namnażania się i podziału. Zaawansowana technika, zwana sekwencjonowaniem całego eksomu, została wykorzystana do odczytania i porównania dokładnego kodu każdego genu zapisanego w chromosomach pacjentów z kodem ich rodziców. Wszelkie nowe różnice reprezentowały mutacje de novo, które albo zdarzyły się podczas namnażania się spermy lub komórki jajowej rodzica, albo po zapłodnieniu.

Na początku badacze stwierdzili, że pacjenci z porażeniem mózgowym mieli wyższy poziom potencjalnie szkodliwych mutacji de novo niż ich rodzice. Wiele z tych mutacji okazało się być skoncentrowane w genach, które są bardzo wrażliwe na najmniejsze zmiany w kodzie literowym DNA. W rzeczywistości oszacowali oni, że około 11,9% przypadków może być wyjaśnionych przez szkodliwe mutacje de novo. Było to szczególnie prawdziwe dla przypadków idiopatycznych, które nie miały znanej przyczyny i stanowiły większość (62,8%) przypadków w badaniu.

W przybliżeniu kolejne 2% przypadków wydawało się być związane z recesywnymi, lub słabszymi, wersjami genów. To podniosło szacunek przypadków, które mogą być związane z problemami genetycznymi z 11,9% do 14%, jak wcześniej donoszono.

Co więcej, wyniki doprowadziły do zaleceń dla bardziej dostosowanych terapii trzech pacjentów.

„Nadzieją badań nad ludzkim genomem jest to, że pomogą one lekarzom znaleźć najlepsze, najbardziej spersonalizowane, dopasowania między terapiami i chorobami. Wyniki te sugerują, że może to być możliwe dla niektórych pacjentów z porażeniem mózgowym,” powiedział Chris Wellington, dyrektor programu w Division of Genome Sciences w NIH’s National Institute of Human Genome Research, który również zapewnił wsparcie dla badania.

Gdy naukowcy przyjrzeli się bliżej wynikom, odkryli, że osiem genów miało dwie lub więcej szkodliwych mutacji de novo. Cztery z tych genów, oznaczone jako RHOB, FBXO31, DHX32, i ALK, były nowo przypisane do CP, podczas gdy pozostałe cztery zostały zidentyfikowane w poprzednich badaniach.

Badacze byli szczególnie zaskoczeni wynikami RHOB i FBXO31. Dwa przypadki w badaniu miały tę samą spontaniczną mutację w RHOB. Podobnie, dwa inne przypadki miały tę samą mutację de novo w FBXO31.

„Szanse na to, że to się przypadkowo stanie są niewiarygodnie niskie. To sugeruje, że te geny są silnie związane z porażeniem mózgowym”, powiedział dr Jin.

Badacze przyjrzeli się również genom stojącym za innymi zaburzeniami rozwoju mózgu i odkryli, że około 28% genów porażenia mózgowego zidentyfikowanych w tym badaniu było związanych z niepełnosprawnością intelektualną, 11% z padaczką i 6,3% z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. W przeciwieństwie do tego, badacze nie znaleźli znaczącego nakładania się genów porażenia mózgowego i tych związanych z chorobą neurodegeneracyjną Alzheimera, która atakuje mózg w późniejszym okresie życia.

„Nasze wyniki wspierają ideę, że porażenie mózgowe nie jest jedną wąską chorobą, ale spektrum nakładających się na siebie problemów neurorozwojowych”, powiedział dr. Lewis.

Dalsza analiza wyników sugerowała, że wiele z genów znalezionych w tym badaniu, w tym sześć z ośmiu genów, które miały dwie lub więcej mutacji de novo, kontrolują okablowanie obwodów neuronalnych podczas wczesnego rozwoju. W szczególności, te geny są znane być zaangażowane w albo budowy rusztowań białkowych, które linii obwodów neuronowych lub we wzroście i rozszerzenie neuronów, jak drut up.

Eksperymenty na muszki owocowe, formalnie znany jako Drosophila melanogaster, poparł ten pomysł. Aby to zrobić, badacze zmutowali wersje much genów okablowania, które zidentyfikowali u pacjentów z porażeniem mózgowym. Odkryli, że mutacje w 71% tych genów powodowały u much problemy z poruszaniem się, w tym z chodzeniem, obracaniem się i utrzymaniem równowagi. Wyniki sugerowały, że geny te odgrywają krytyczną rolę w ruchu. Oszacowali, że było tylko 3% szans, że te problemy wystąpią, jeśli ślepo zmutowali jakikolwiek gen w genomie muchy.

„Leczenie pacjentów z porażeniem mózgowym nie zmieniło się od dziesięcioleci”, powiedział dr Kruer. „W przyszłości planujemy zbadać, jak te wyniki mogą być wykorzystane do zmiany tego stanu rzeczy.”

Badania te były wspierane przez NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), Cerebral Palsy Alliance Research Foundation, Doris Duke Charitable Foundation (CSDA 2014112), Scott Family Foundation, Cure CP, National Health and Medical Research Council (Australia; grant 1099163), The Tenix Foundation, the National Natural Science Foundation of China (U1604165), Henan Key Research Program of China (171100310200), VINNOVA (Sweden’s Innovation Agency; 2015-04780), the James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe Postdoctoral Fellowship at the Yale University School of Medicine, and the American Heart Association (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov jest wiodącym w kraju fundatorem badań nad mózgiem i układem nerwowym. Misją NINDS jest poszukiwanie fundamentalnej wiedzy o mózgu i układzie nerwowym oraz wykorzystanie tej wiedzy w celu zmniejszenia obciążenia chorobami neurologicznymi.

O Narodowych Instytutach Zdrowia (NIH):NIH, narodowa agencja badań medycznych, obejmuje 27 Instytutów i Centrów i jest częścią składową amerykańskiego Departamentu Zdrowia i Usług Społecznych. NIH jest główną agencją federalną prowadzącą i wspierającą podstawowe, kliniczne i przekładające się na praktyczne zastosowania badania medyczne, a także bada przyczyny, metody leczenia i sposoby wyleczenia zarówno powszechnych, jak i rzadkich chorób. For more information about NIH and its programs, visit www.nih.gov.

NIH…Turning Discovery Into Health®

###.