Ostrzeżenia i środki ostrożności
Zdarzenia związane z okluzją tętnic (AOEs): U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy ICLUSIG w badaniach OPTIC i PACE, wystąpiły AOE, w tym przypadki śmiertelne. Obejmowały one zdarzenia sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i dotyczące naczyń obwodowych. Częstość występowania AOE w badaniu OPTIC (45 mg → 15 mg) wynosiła 13% z 94 pacjentów; u 5% wystąpił stopień 3. lub 4. W badaniu PACE, częstość występowania AOEs wynosiła 26% z 449 pacjentów; u 14% wystąpił stopień 3 lub 4. AOE ze skutkiem śmiertelnym wystąpiły u 2,1% pacjentów w badaniu OPTIC i u 2% pacjentów w badaniu PACE. U niektórych pacjentów w PACE wystąpiła nawracająca lub wielomiejscowa okluzja naczyniowa. Zdarzenia te wystąpiły u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez nich, w tym u pacjentów w wieku 50 lat lub młodszych. Najczęstszymi czynnikami ryzyka obserwowanymi z tymi zdarzeniami w PACE były nadciśnienie tętnicze w wywiadzie, hipercholesterolemia i choroba serca niezwiązana z niedokrwieniem. W badaniach OPTIC i PACE AOE występowały częściej wraz ze wzrostem wieku.
W badaniu OPTIC wykluczono pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub cukrzycą oraz pacjentów z istotną klinicznie, niekontrolowaną lub aktywną chorobą układu sercowo-naczyniowego. W badaniu PACE wykluczono pacjentów z niekontrolowaną hipertriglicerydemią oraz pacjentów z istotną klinicznie lub aktywną chorobą układu sercowo-naczyniowego w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki produktu ICLUSIG. Należy rozważyć, czy spodziewane korzyści ze stosowania produktu ICLUSIG przewyższają ryzyko.
Monitorować pod kątem dowodów na występowanie AOEs. Przerwać, a następnie wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce lub przerwać podawanie produktu ICLUSIG w zależności od nawrotu lub nasilenia. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka w celu podjęcia decyzji o ponownym rozpoczęciu stosowania produktu ICLUSIG.
Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (VTE): Poważne lub ciężkie VTE występowały u pacjentów, którzy otrzymywali ICLUSIG. W badaniu PACE, VTE wystąpiły u 6% z 449 pacjentów, w tym poważne lub ciężkie (stopień 3 lub 4) VTE u 5,8% pacjentów. VTE obejmowały zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną, powierzchowne zakrzepowe zapalenie żył, niedrożność żył siatkówki i zakrzepicę żył siatkówki z utratą wzroku. Częstość występowania była większa u pacjentów z Ph+ ALL (9% z 32 pacjentów) i BP-CML (10% z 62 pacjentów). U jednego z 94 pacjentów w badaniu OPTIC wystąpiła VTE (zakrzepica żyły siatkówki stopnia 1). Należy monitorować, czy nie ma dowodów na wystąpienie VTE. Należy przerwać, a następnie wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce lub przerwać stosowanie produktu ICLUSIG w zależności od nawrotu lub nasilenia choroby.
Niewydolność serca: U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy ICLUSIG występowały śmiertelne, poważne lub ciężkie przypadki niewydolności serca. W badaniu PACE, niewydolność serca wystąpiła u 9% z 449 pacjentów; u 7% wystąpiła poważna lub ciężka (stopień 3 lub wyższy). Niewydolność serca wystąpiła u 12% z 94 pacjentów w badaniu OPTIC; u 1,1% wystąpiła poważna lub ciężka (stopień 3 lub 4). W badaniu PACE najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami związanymi z niewydolnością serca (≥2%) były: zastoinowa niewydolność serca (3,1%), zmniejszenie frakcji wyrzutowej (2,9%) i niewydolność serca (2%). W badaniu OPTIC, najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami związanymi z niewydolnością serca (u >1 pacjenta każde) były przerost lewej komory (2,1%) i zwiększenie stężenia BNP (2,1%). Należy monitorować pacjentów pod kątem oznak lub objawów odpowiadających niewydolności serca i postępować z niewydolnością serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przerwać, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce lub przerwać stosowanie produktu ICLUSIG w przypadku wystąpienia lub nasilenia się niewydolności serca.
Hepatotoksyczność: ICLUSIG może powodować hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby i zgon. Pełnoobjawowa niewydolność wątroby prowadząca do zgonu wystąpiła u 3 pacjentów, przy czym niewydolność wątroby wystąpiła w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania produktu ICLUSIG u jednego z tych pacjentów. Te przypadki śmiertelne wystąpiły u pacjentów z BP-CML lub Ph+ ALL. Hepatotoksyczność wystąpiła u 25% z 94 pacjentów w badaniu OPTIC i u 32% z 449 pacjentów w badaniu PACE. Toksyczność wątroby stopnia 3. lub 4. wystąpiła w badaniach OPTIC (6% z 94 pacjentów) i PACE (13% z 449 pacjentów). Najczęstszymi zdarzeniami hepatotoksycznymi było zwiększenie aktywności ALT, AST, GGT, bilirubiny i fosfatazy alkalicznej. Należy monitorować testy czynności wątroby na początku, a następnie co najmniej raz w miesiącu lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przerwać, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce lub przerwać stosowanie produktu ICLUSIG w zależności od nawrotu/nasilenia objawów.
Nadciśnienie tętnicze: Poważne lub ciężkie nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy, występowało u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy ICLUSIG. Pacjenci mogą wymagać pilnej interwencji klinicznej w przypadku nadciśnienia tętniczego związanego z dezorientacją, bólem głowy, bólem w klatce piersiowej lub dusznością. Należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi na początku leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi oraz leczyć nadciśnienie tętnicze zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie produktu ICLUSIG, jeśli nadciśnienie nie jest kontrolowane medycznie. W przypadku znacznego pogorszenia, labilnego lub opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego należy przerwać stosowanie produktu ICLUSIG i rozważyć ocenę zwężenia tętnicy nerkowej.
Zapalenie trzustki: Poważne lub ciężkie zapalenie trzustki występowało u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy ICLUSIG. Występowało również zwiększenie stężenia lipazy i amylazy. W większości przypadków, które doprowadziły do modyfikacji dawki lub przerwania leczenia, zapalenie trzustki ustąpiło w ciągu 2 tygodni. Należy monitorować stężenie lipazy w surowicy co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie stężenia lipazy w surowicy u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie lub nadużywających alkoholu. Należy przerwać, a następnie wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce lub przerwać stosowanie produktu ICLUSIG w zależności od stopnia nasilenia choroby. Należy ocenić, czy nie występuje zapalenie trzustki, jeśli podwyższeniu stężenia lipazy towarzyszą objawy brzuszne.
Zwiększona toksyczność u nowo zdiagnozowanych pacjentów w fazie przewlekłej CML: W prospektywnym randomizowanym badaniu klinicznym w leczeniu pierwszego rzutu nowo zdiagnozowanych pacjentów z CP-CML, lek ICLUSIG w dawce 45 mg raz na dobę zwiększał 2-krotnie ryzyko poważnych działań niepożądanych w porównaniu z lekiem imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Mediana ekspozycji na leczenie wynosiła mniej niż 6 miesięcy. Badanie zostało wstrzymane z powodu bezpieczeństwa. Zakrzepica tętnicza i żylna oraz okluzje występowały co najmniej dwukrotnie częściej w ramieniu ICLUSIG w porównaniu z ramieniem imatynibu. W porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem, u pacjentów leczonych produktem ICLUSIG częściej występowały: mielosupresja, zapalenie trzustki, hepatotoksyczność, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Produkt ICLUSIG nie jest wskazany i nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznaną CP-CML.
Neuropatia: Neuropatia obwodowa i czaszkowa występowała u pacjentów w badaniach OPTIC i PACE. Niektóre z tych zdarzeń w badaniu PACE miały stopień 3 lub 4. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak hipoestezja, hiperestezja, parestezja, dyskomfort, uczucie pieczenia, ból neuropatyczny lub osłabienie. Należy przerwać, a następnie wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce lub przerwać stosowanie produktu ICLUSIG w zależności od nawrotu/nasilenia objawów.
Toksyczność oczna: U pacjentów leczonych produktem leczniczym ICLUSIG występowały poważne lub ciężkie toksyczności oczne prowadzące do ślepoty lub niewyraźnego widzenia. Najczęstszymi toksycznościami ocznymi występującymi w badaniach OPTIC i PACE były: suchość oka, niewyraźne widzenie i ból oka. Działania toksyczne dotyczące siatkówki obejmowały zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, obrzęk plamki, zamknięcie żyły siatkówki, krwotok do siatkówki i zmętnienie ciała szklistego. Należy przeprowadzać kompleksowe badania oczu na początku i okresowo w trakcie leczenia.
Krwotok: U pacjentów otrzymujących produkt ICLUSIG wystąpiły śmiertelne i poważne zdarzenia związane z krwotokami. Śmiertelne krwotoki wystąpiły w badaniu PACE, a poważne krwotoki wystąpiły w badaniach OPTIC i PACE. Częstość występowania poważnych zdarzeń krwotocznych była większa u pacjentów z AP-CML, BP-CML i Ph+ ALL. Krwotok z przewodu pokarmowego i krwiak podtwardówkowy były najczęściej zgłaszanymi poważnymi krwotokami. Zdarzenia często występowały u pacjentów z trombocytopenią stopnia 4. Monitorować pod kątem krwotoków i postępować z pacjentami zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać, a następnie wznowić podawanie produktu ICLUSIG w tej samej lub zmniejszonej dawce lub przerwać podawanie produktu ICLUSIG w zależności od nawrotu/znaczności zdarzenia.
Zatrzymanie płynów: U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy ICLUSIG wystąpiły śmiertelne i poważne przypadki zatrzymania płynów. W badaniu PACE jeden przypadek obrzęku mózgu zakończył się zgonem, a poważne zdarzenia obejmowały wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy i obrzęk naczynioruchowy. Należy monitorować zatrzymanie płynów i postępować z pacjentami zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać, a następnie wznowić stosowanie produktu ICLUSIG w tej samej lub zmniejszonej dawce lub przerwać stosowanie produktu ICLUSIG w zależności od nawrotu/nasilenia choroby.
Arytmie serca: Zaburzenia rytmu serca, w tym komorowe i przedsionkowe zaburzenia rytmu serca, występowały u pacjentów w badaniach OPTIC i PACE. W przypadku niektórych pacjentów, zdarzenia były poważne lub ciężkie (stopień 3 lub 4) i prowadziły do hospitalizacji. Należy monitorować oznaki i objawy sugerujące wolną czynność serca (omdlenia, zawroty głowy) lub szybką czynność serca (ból w klatce piersiowej, kołatanie serca lub zawroty głowy) i postępować z pacjentami zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać, a następnie wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce lub przerwać stosowanie produktu ICLUSIG w zależności od nawrotu/nasilenia objawów.
Melosupresja: Neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3 lub 4 wystąpiły u pacjentów w badaniach OPTIC i PACE. Częstość występowania mielosupresji była większa u pacjentów z AP-CML, BP-CML i Ph+ ALL niż u pacjentów z CP-CML. Należy wykonywać pełną morfologię krwi co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli ANC jest mniejsza niż 1 x 109/l lub liczba płytek krwi mniejsza niż 50 x 109/l, należy przerwać podawanie produktu ICLUSIG do czasu, gdy ANC będzie wynosiła co najmniej 1,5 x 109/l, a liczba płytek krwi co najmniej 75 x 109/l, a następnie wznowić podawanie leku w tej samej lub zmniejszonej dawce.
Zespół lizy guza (TLS): Poważny TLS zgłaszano u pacjentów leczonych produktem ICLUSIG w badaniach OPTIC i PACE. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i leczyć wysokie stężenie kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia produktem ICLUSIG.
Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS): U pacjentów, którzy otrzymywali produkt ICLUSIG, zgłaszano występowanie zespołu RPLS (znanego również jako zespół tylnej odwracalnej encefalopatii). Obok objawów neurologicznych może być obecne nadciśnienie tętnicze. Diagnoza jest stawiana na podstawie wyników badań rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu. Należy przerwać podawanie produktu ICLUSIG do czasu ustąpienia objawów. Bezpieczeństwo wznowienia stosowania produktu ICLUSIG u pacjentów po ustąpieniu objawów RPLS nie jest znane.
Upośledzone gojenie się ran i perforacja przewodu pokarmowego: U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ICLUSIG występowało upośledzone gojenie się ran. Należy wstrzymać podawanie produktu ICLUSIG na co najmniej 1 tydzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Nie podawać przez co najmniej 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i do czasu odpowiedniego zagojenia się rany. Bezpieczeństwo wznowienia stosowania produktu ICLUSIG po ustąpieniu powikłań związanych z gojeniem się ran nie zostało ustalone. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ICLUSIG wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego lub przetoka. Należy trwale przerwać stosowanie produktu u pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego.
Toksyczność embrionalno-płodowa: W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach, produkt leczniczy ICLUSIG może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania go kobietom w ciąży. W badaniach nad reprodukcją u zwierząt, niekorzystne efekty rozwojowe występowały przy narażeniu mniejszym niż narażenie u ludzi przy zalecanej dawce dla ludzi. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem ICLUSIG i przez 3 tygodnie po podaniu ostatniej dawki.