Wprowadzenie
Systemowy toczeń rumieniowaty (SLE) jest wieloukładową chorobą autoimmunologiczną o nieznanym pochodzeniu, której przebieg jest zmienny i słabnący, a śmiertelność znaczna. Celem pracy jest przedstawienie ogólnego zarysu SLE, a także zaleceń dotyczących diagnostyki i koncepcji terapeutycznych. W pierwszej fazie choroby, w wyniku współdziałania czynników genetycznych, płciowych i środowiskowych, dochodzi do wytworzenia autoprzeciwciał na wiele lat przed wystąpieniem objawów. W drugiej fazie pojawiają się objawy kliniczne i skojarzenia z chorobami współistniejącymi. Postępowanie z chorymi na tru powinno być predykcyjne, zapobiegawcze, zindywidualizowane i uczestniczące w celu uzyskania remisji i zapobiegania nawrotom choroby. Tru można podzielić na trzy kategorie w zależności od stopnia zaawansowania choroby: łagodny, umiarkowany i ciężki. Podstawą terapii są kortykosteroidy, ale stosowanie innych leków jest konieczne w celu zmniejszenia działań niepożądanych. Niektóre z leków biologicznych stosowanych w terapii immunosupresyjnej w leczeniu SLE to metotreksat, leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, cyklofosfamid, belimumab i rytuksymab.
Tło
Diagnozowanie tocznia rumieniowatego układowego (SLE) było wyzwaniem przez lata. Pierwsze doniesienia na temat tej choroby uwzględniały jedynie objawy skórne. Później William Osler rozpoznał układowe zajęcie skóry.1 SLE jest wieloukładową chorobą autoimmunologiczną o nieznanym pochodzeniu.2 Częstość występowania SLE wynosi 1-10 na 100 000 osobo-lat, a chorobowość 20-70 na 100 000 mieszkańców.3 Częstość występowania tru u Latynosów wynosi 138,7-244,5 na 100 000 osób.4 Na każde 9-10 kobiet chorujących na tru, przypada 1 mężczyzna.2 Tru ma przebieg wachlarzowy i słabnący, z istotną chorobowością, która u niektórych pacjentów może być śmiertelna, jeśli nie jest wcześnie leczona. Rozpoznanie tru powinno być brane pod uwagę, gdy u pacjenta występują charakterystyczne cechy tru związane z powstawaniem autoprzeciwciał5; dlatego obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) jest uważana za niezbędną do rozpoznania tru. Pacjenci bez ANA mają mniej niż 3% prawdopodobieństwo rozwoju choroby.
Celem tej pracy jest przedstawienie przeglądu opartego na piśmiennictwie i osobistym doświadczeniu 30 lat leczenia pacjentów z SLE, przedstawienie ogólnych i szczegółowych zaleceń dotyczących diagnostyki tej trudnej choroby oraz podzielenie się koncepcjami terapeutycznymi, które są fundamentalne dla kompleksowego postępowania w tej chorobie.
Etapy SLE
Etapy SLE obejmują fazę przedkliniczną i kliniczną, jak również związane z nią choroby towarzyszące.
Objawy kliniczne rozwijają się tylko u osób predysponowanych i są wtórne do utraty tolerancji z następową dysregulacją immunologiczną6 (ryc. 1). Rozwój autoimmunizacji jest uwarunkowany czynnikami genetycznymi, płciowymi i środowiskowymi. Postęp w technikach genetycznych pozwolił na zidentyfikowanie ponad 30 asocjacji genetycznych z SLE, w tym wariantów genów HLA i receptorów Fcγ, IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4 i ITGAM.7 Ponadto u bliźniąt obserwuje się genetyczny udział w rozwoju tru, przy czym zgodność między bliźniętami monozygotycznymi wynosi 24-56% vs 2-5% u bliźniąt dizygotycznych.8 U myszy transgenicznych wykazano przewagę płci żeńskiej w patogenezie tru. Smith-Bouvier i wsp. zaobserwowali, że myszy z chromosomem XX były bardziej podatne na rozwój tocznia w porównaniu z myszami XY.9 Czynniki środowiskowe mogą przyczyniać się do rozwoju SLE poprzez hamowanie metylacji DNA.10 Czynniki te obejmują leki (np. prokainamid), dietę, palenie tytoniu, ekspozycję na promieniowanie UV i zakażenia (wirus Epsteina-Barr).11 Wreszcie, u chorych na SLE dochodzi do patogennej produkcji autoprzeciwciał, co odzwierciedla utratę tolerancji.6
Proposed current stages for developing clinical manifestations of Systemic Lupus Erythematosus.
Różni autorzy opisywali w przeszłości rozwój autoprzeciwciał przed klinicznym początkiem choroby. Arbuckle i wsp. opisali obecność co najmniej jednego autoprzeciwciała przed rozpoznaniem SLE (do 9,4 roku wcześniej; średnio 3,3 roku) u chorych bezobjawowych. Przeciwciała przeciwjądrowe, antyfosfolipidowe, anty-Ro i anty-La wyprzedzały inne autoprzeciwciała w tej kohorcie chorych.12 Następnie McClain i wsp. opisali znaczenie kliniczne obecności przeciwciał antyfosfolipidowych przed rozpoznaniem SLE, a także obecność tych autoprzeciwciał u chorych z cięższym przebiegiem klinicznym.13
W celu sklasyfikowania chorych we wczesnym okresie choroby różni autorzy zaproponowali definicje w zależności od objawów i obecności kryteriów klasyfikacyjnych. Po pierwsze, termin niezróżnicowana choroba tkanki łącznej (undifferentiated connective tissue disease, UCTD) jest używany w odniesieniu do osób z objawami chorobowymi sugerującymi, ale niediagnozującymi określonej choroby tkanki łącznej. UCTD stanowi 10-20% kierowanych pacjentów, 10-15% z nich będzie spełniać kryteria klasyfikacyjne tru 5 lat później.14 Czynniki, które pozwalają przewidzieć ewolucję do tru, to młody wiek, łysienie, zapalenie błon surowiczych, toczeń dyskoidalny, dodatni wynik testu na obecność globuliny ludzkiej (Coombsa) oraz przeciwciała anty-Sm lub anty-DNA.15
Ganczarczyk i wsp. opisali termin „latent lupus” dla określenia pacjentów z cechami zgodnymi z SLE, które mogą, ale nie muszą być częścią kryteriów klasyfikacyjnych American College of Rheumatology (ACR), ale nadal są ≤4.16
Lupus niekompletny odnosi się do pacjentów z mniej niż czterema kryteriami klasyfikacyjnymi ACR dla SLE. Swaak i wsp. w wieloośrodkowym badaniu zaobserwowali, że tylko u trzech ze 122 chorych na toczeń niekompletny rozwinął się SLE w ciągu 3 lat obserwacji i zasugerowali, że niekompletny SLE stanowi podgrupę o dobrym rokowaniu.17 Później Greer i wsp. potwierdzili tę obserwację. Obserwowali oni 38 chorych na toczeń niekompletny przez 19 miesięcy i tylko u 2 z nich rozwinął się SLE.18 Dodatkowym terminem jest toczeń przedkliniczny, który określa osoby ze zwiększonym ryzykiem genetycznym rozwoju SLE, ale bez objawów klinicznych.19
Po fazie przedklinicznej następuje faza kliniczna z wystąpieniem objawów. Kohorta GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus), wielonarodowa prospektywna kohorta incepcyjna w ośrodkach Ameryki Łacińskiej, opisała objawy u 1214 chorych na SLE. Stwierdzono, że najczęstszymi objawami na początku choroby były: bóle stawów i/lub zapalenie stawów, gorączka, nadwrażliwość na światło, łysienie i wysypka malaryczna.20
Leczenie SLE
Postępowanie w SLE reprezentuje „P4”, nowy paradygmat współczesnej medycyny. P4 Medicine to skrót od Predictive, Preventive, Personalized and Participatory Medicine.
SLE jest zespołem o dużej zmienności zarówno w przebiegu choroby, jak i w nasileniu objawów, dlatego każdy chory na SLE powinien być leczony w sposób zindywidualizowany, aby wdrożyć odpowiednie leczenie.21 Celem leczenia jest uzyskanie remisji, zapobieganie zaostrzeniom choroby oraz stosowanie leków w minimalnej dawce niezbędnej do uniknięcia długotrwałych działań niepożądanych. Leczenie obejmuje modyfikację stylu życia, edukację pacjenta, aktywność fizyczną oraz interwencję medyczną lub (w niektórych przypadkach) chirurgiczną.
Istnieją ogólne zalecenia, które są przekazywane chorym na SLE (tab. 1). Wszyscy pacjenci powinni stosować zbilansowaną dietę i regularnie ćwiczyć. Pacjentom zaleca się unikanie jeżówki, melatoniny, czosnku i kiełków lucerny, które, jak opisywano, mogą nasilać chorobę.22 Ważne jest również informowanie pacjentów, aby unikali leków reaktywujących chorobę, takich jak prokainamid, hydralazyna, sulfonamidy, anty-TNFa, ibuprofen i estrogeny.23,24 Palenie tytoniu również wydaje się wpływać na początek i przebieg choroby u chorych na SLE.25,26 Działanie leków takich jak metotreksat (MTX) i hydroksychlorochina (HCQ) może słabnąć pod wpływem palenia.
Ogólne zalecenia dla chorych na SLE*.
Zrównoważona dieta i ćwiczenia fizyczne
Unikanie substancji i leków, które mogą wywoływać toczeń
Niepalenie tytoniu
Skład szczepień ochronnych
Ocena czynników ryzyka sercowo-naczyniowego czynniki ryzyka
Badanie przesiewowe w kierunku nowotworów
Ocena zdrowia reprodukcyjnego
Ocena funkcji poznawczych
Toczeń rumieniowaty układowy.
Skład szczepień u pacjentów z SLE obejmuje coroczną szczepionkę przeciwko grypie i szczepionkę przeciwko pneumokokom co 5 lat. Szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i toksoidowi tężcowemu również wydają się być bezpieczne i nie wiążą się z wystąpieniem zaostrzeń.27 Czterowalentna szczepionka przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego jest również bezpieczna i nie wiąże się ze zwiększoną aktywnością tocznia.28 Należy pamiętać, że inaktywowane żywe szczepionki są przeciwwskazane u chorych przyjmujących leki immunosupresyjne i/lub glikokortykoidy w dawce >20mg/dobę.27
Większość chorych na tru jest diagnozowana w okresie rozrodczym, dlatego zdrowie reprodukcyjne jest ważnym zagadnieniem. Zaleca się, aby pacjentki z tru miały nieaktywną chorobę przez okres 6 miesięcy przed zapłodnieniem. Istnieją trzy główne rodzaje środków antykoncepcyjnych: metody barierowe, urządzenia wewnątrzmaciczne i metody hormonalne. Metody hormonalne obejmują metody łączone lub tylko z progestyną. Stosowanie metod łączonych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tru,29 jednak metody progesteronowe okazały się bezpieczne dla chorych na tru.30
Oprócz kontroli choroby, u chorych na tru należy prowadzić systematyczną ocenę chorób współistniejących. U chorych na SLE dochodzi do przedwczesnego rozwoju miażdżycy, a ryzyko zawału serca i udaru mózgu jest u nich 10-krotnie większe niż u osób z grupy kontrolnej dobranej pod względem wieku.31 Miażdżyca jest wynikiem złożonego współdziałania zaburzeń regulacji immunologicznej, stanu zapalnego, tradycyjnych czynników ryzyka, nieprawidłowej funkcji i naprawy komórek śródbłonka oraz leków stosowanych w leczeniu choroby autoimmunologicznej.32 U chorych na SLE występuje również zwiększone ryzyko różnych typów nowotworów, takich jak chłoniak nieziarniczy, rak płuca i dysplazja szyjki macicy. Aktywność choroby toczniowej, palenie tytoniu i ekspozycja na leki immunosupresyjne to niektóre z przyczyn zwiększenia ryzyka rozwoju nowotworów.33 Dlatego u chorych na SLE należy wykonywać kolonoskopię, wymaz z papy i mammografię.
Powszechność zaburzeń funkcji poznawczych w SLE wynosi od 12% do 87%. Petri i wsp. porównali funkcjonowanie poznawcze u niedawno zdiagnozowanych chorych na tru w porównaniu z grupą kontrolną. Używając zautomatyzowanej metryki oceny neuropsychologicznej (Automated Neuropsychological Assessment Metrics – ANAM), chorzy na SLE wypadli istotnie gorzej niż osoby z grupy kontrolnej. Dlatego ocena funkcji poznawczych jest konieczna u wszystkich chorych na SLE od początku choroby.
SLE możemy podzielić na trzy kategorie w zależności od ciężkości choroby: łagodna, umiarkowana i ciężka (ryc. 2).
Stepwise approach in the treatment of SLE. NSAID, niesteroidowe leki przeciwzapalne; IVIg, immunoglobulina dożylna; SLE, toczeń rumieniowaty układowy.
Kortykosteroidy (CS) są podstawą leczenia SLE w każdej kategorii, o udowodnionej skuteczności.34 Dawka zmienia się w zależności od nasilenia objawów. Dawka mała wynosi 0,1-0,2mg/kg/dobę, dawka pośrednia 0,3-0,5mg/kg/dobę, a dawka duża 0,6-2mg/kg/dobę. Stosowanie tego leku wiąże się ze wzrostem stężenia lipidów w surowicy krwi, ciśnienia tętniczego, masy ciała i glukozy, a także z zaćmą i złamaniami osteoporotycznymi. Działania niepożądane CS zależą zarówno od dawki bieżącej, jak i kumulacyjnej. Thamer i wsp. wykazali, że współczynnik ryzyka dla narastających uszkodzeń narządowych wynosi 1,5, 1,64 i 2,51 przy dawkach prednizonu odpowiednio 6mg/dobę, 12mg/dobę i >18mg/dobę.35 Należy pamiętać, że rozpoznanie SLE nie jest równoznaczne ze stosowaniem metyloprednizolonu, a w wielu przypadkach szkodliwe działania CS mogą przewyższać korzyści. Dlatego celem jest stosowanie CS w zależności od objawów klinicznych i powolne zmniejszanie dawki do 1-2mg/dobę. W celu zmniejszenia dawki CS i działań niepożądanych konieczne jest zastosowanie innego leku.34
Łagodny SLE obejmuje zmiany śluzówkowo-skórne, bóle stawów i zmęczenie. Ochrona przeciwsłoneczna polega na unikaniu przebywania na słońcu w godzinach największego nasłonecznienia (od 10.00 do 16.00), a pacjenci powinni stosować preparaty o współczynniku ochrony przeciwsłonecznej co najmniej 50, nakładane 20-30 min przed ekspozycją na słońce i ponawiane co 4 h. Leczenie miejscowe zależy od tego, czy jest to miejscowa czy rozległa choroba skóry. Terapie obejmują steroidy i/lub inhibitory kalcyneuryny.36 Terapie ogólnoustrojowe obejmują leki przeciwmalaryczne, MTX, azatioprynę, mykofenolan mofetylu (MMF), dapson i cyklofosfamid (CYC) i są stosowane w chorobach opornych na leczenie lub w przypadku słabej odpowiedzi na leczenie.34,36 W przypadku objawów skórno-naczyniowych (zespół Raynauda, livedo reticularis itp.) korzystne może być stosowanie środków zapobiegających wyziębieniu i blokerów kanału wapniowego. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mogą być stosowane w bólach głowy, mialgiach, artralgiach i zapaleniu błon surowiczych. Stosowanie NLPZ musi być monitorowane; działania niepożądane mogą dotyczyć nerek, przewodu pokarmowego lub układu sercowo-naczyniowego. Z mojego doświadczenia wynika, że obserwowałem ciężkie wtórne działania niepożądane, takie jak aseptyczne zapalenie opon mózgowych. Ibuprofen jest lekiem najczęściej powodującym aseptyczne zapalenie opon mózgowych, ale opisywano również sulindak i naproksen.37
Umiarkowane objawy tru to zapalenie stawów, zapalenie błon surowiczych i owrzodzenia jamy ustnej. Zapalenie stawów może ulec poprawie po zastosowaniu NLPZ, umiarkowanych dawek prednizonu lub leków antymalarycznych. Jeśli odpowiedź jest słaba, można zastosować MTX, leflunomid, azatioprynę i leki przeciw TNF-a.38 Zapalenie błon surowiczych (zapalenie opłucnej, zapalenie osierdzia) reaguje na NLPZ i CS. Belimumab jest w pełni humanizowanym mAb IgG1, który wiąże się z rozpuszczalnym BLyS (B lymphocyte stimulator), hamując jego aktywność.21 W badaniach BLISS-52 i BLISS 76 wykazano istotną odpowiedź kliniczną na leczenie belimumabem w porównaniu z placebo u chorych z łagodną i umiarkowaną aktywnością choroby (bez zapalenia nerek/układu nerwowego).39,40
Ciężkie stadium SLE obejmuje niedokrwistość hemolityczną, małopłytkowość, rozsiane krwawienia pęcherzykowe, martwicze zapalenie naczyń, toczeń neuropsychiatryczny i zajęcie nerek. W tym stadium stosuje się CS w dużych dawkach oraz dożylne pulsy metyloprednizolonu w ciężkich przypadkach. W niedokrwistości hemolitycznej i małopłytkowości leczenie obejmuje CS i danazol, rytuksymab, dożylną immunoglobulinę (IVIg), MMF, CYC, plazmaferezę i/lub splenektomię w przypadkach opornych na leczenie.41 Stosowanie CYC i dużych dawek CS jest również stosowane w przypadku rozsianego krwotoku pęcherzykowego, a plazmafereza w przypadkach opornych na leczenie. Przeprowadziliśmy obserwacyjne, retrospektywne badanie, które objęło dwunastu chorych na SLE z krwotokiem pęcherzykowym. Stwierdziliśmy, że jednoczesne leczenie CS, CYC, plazmafereza i IVIg wiązało się ze śmiertelnością 17%, w przeciwieństwie do opisywanego wcześniej odsetka sięgającego 70-90%.42
Zgodnie z zaleceniami, leczenie glikokortykoidami i immunosupresyjne jest wskazane w przypadku ciężkich objawów neuropsychiatrycznych (mielopatia, zapalenie nerwu wzrokowego itp.). Leczenie przeciwzakrzepowe jest wskazane w przypadku objawów SNC zespołu antyfosfolipidowego.43 W naszej praktyce zaobserwowaliśmy również, że połączenie metyloprednizolonu, CYC, IVIg i Rituximabu było skuteczne w przypadku psychozy opornej na konwencjonalne leczenie.
Za najważniejszy czynnik rokowniczy uważa się zajęcie wątroby. Task Force Panel for screening, treatment, and management of Lupus Nephritis (LN) recommended the treatment to be based on the type of LN according to the ISN/RPS criteria.44 Leczenie polega na stosowaniu kortykosteroidów wyłącznie lub w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi. Zalecenia dotyczące leczenia LN obejmują terapię indukcyjną i podtrzymującą. Istnieją 2 schematy leczenia LN klasy III/IV: CYC w małej dawce „Euro-Lupus” i CYC w dużej dawce, a następnie leczenie podtrzymujące MMF lub azatiopryną.45 W naszej praktyce uważamy, że CYC w małej dawce jest korzystniejszy dla chorych, u których zmniejsza działania niepożądane, takie jak zakażenia, toksyczność gonad i zwiększone ryzyko nowotworów. Nie podzielamy poglądu, że pulsy metyloprednizolonu przyniosą większą korzyść niż prednizon. I wreszcie, odpowiedź na LN powinna być oceniana po 3-6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia.
Podsumowując, SLE jest chorobą trudną do rozpoznania i leczenia. Dzięki postępowi w badaniach wiemy, które osoby są narażone na rozwój choroby. Każdy chory powinien być leczony w sposób zindywidualizowany, zgodnie z objawami klinicznymi, w celu zapewnienia właściwego leczenia.
Fundacja
Nie zapewniono wsparcia finansowego.
Konflikt interesów
Autorzy nie mają konfliktu interesów do zgłoszenia.
Wyniki badań
Nie ma konfliktu interesów.