Gleeson rozpoczął grę aktorską w wieku 8 lat, w Independent Theatre Workshop. Jego pierwsze role pojawiły się w takich filmach jak Reign of Fire (2002), Batman Begins (2005), Shrooms (2007) i A Shine of Rainbows (2009). W 2010 roku wystąpił w głównej roli we „Wszystkich grzecznych dzieciach”. Recenzent magazynu Variety uznał Gleesona za „wielkie odkrycie pic’u”.

Gleeson wystąpił jako Joffrey Baratheon w serialu HBO Gra o tron. On cytuje Joaquin Phoenix portret Commodus w Gladiator (2000) jako wpływ na jego performance.

W 2012 roku, Gleeson wskazał zamiar wycofać się z aktorstwa, aby kontynuować karierę akademicką po zakończeniu pracy na Game of Thrones. W 2014 roku, Gleeson wycofał się z aktorstwa po zakończeniu pracy w Game of Thrones. W wywiadzie stwierdził, że chociaż wcześniej był zainteresowany kontynuowaniem kariery akademickiej, od tego czasu „odszedł od tego pomysłu.”

Przez całe lata 2010, Gleeson był członkiem zespołu dublińskiego Collapsing Horse Theatre Company, którego był również założycielem i producentem. Był częścią oryginalnej obsady w pierwszej produkcji teatralnej firmy Monster / Clock, spektaklu teatralnym dla dzieci, który miał premierę w Dublinie w 2012 roku. Następnie wystąpił w „komedii lo-fi” Bears in Space, która miała premierę w Dublinie w lipcu 2014 roku i wzięła udział w 2014 Edinburgh Festival Fringe. Spektakl miał dobre recenzje i doczekał się wznowień w Dublinie i Londynie w 2015 roku oraz off-Broadway w Nowym Jorku we wrześniu 2016 roku jako część Origin’s 1st Irish theatre festival. Collapsing Horse dobiegł końca w listopadzie 2019 roku.

W 2019 roku Gleeson dokonał dwóch wystąpień publicznych. W czerwcu wystąpił w muzyczno-komediowym programie AMUSICAL na festiwalu komediowym Kilkenny Cat Laughs w Kilkenny w Irlandii wraz z komikami Eleanor Tiernan i Alison Spittle. W sierpniu wystąpił niespodziewanie na imprezie Over the Top Wrestling’s Trinity Brawl 2 w Dublinie, gdzie zagrał twarz, trafnie nazwaną „TV’s Jack Gleeson,” naprzeciwko irlandzkiego wrestlera J Money.

W marcu 2020 roku ogłoszono, że Gleeson powróci do telewizji, po obsadzeniu go w małej roli w nowej serii Sary Pascoe Out Of Her Mind.

.