Grupa farmakoterapeutyczna: Terapia kardiologiczna, inne preparaty kardiologiczne, kod ATC: C01EB17.

Mechanizm działania

Iwabradyna jest czystym środkiem obniżającym częstość akcji serca, działającym poprzez selektywne i swoiste hamowanie prądu If stymulatora serca, który kontroluje spontaniczną depolaryzację rozkurczową w węźle zatokowym i reguluje częstość akcji serca. Efekty kardiologiczne są specyficzne dla węzła zatokowego, bez wpływu na czas przewodzenia wewnątrzprzedsionkowego, przedsionkowo-komorowego lub śródkomorowego, ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komór.

Iwabradyna może również oddziaływać z prądem siatkówkowym Ih, który ściśle przypomina prąd sercowy If. Bierze ona udział w czasowej rozdzielczości układu wzrokowego, ograniczając odpowiedź siatkówki na bodźce świetlne. W okolicznościach wyzwalających (np. szybkie zmiany natężenia światła) częściowe zahamowanie Ih przez iwabradynę leży u podstaw zjawisk świetlnych, które mogą być sporadycznie doświadczane przez pacjentów. Zjawiska świetlne (ang. phosphenes) są opisywane jako przemijająca zwiększona jasność w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz punkt 4.8).

Działanie farmakodynamiczne

Główną właściwością farmakodynamiczną iwabradyny u ludzi jest specyficzne, zależne od dawki zmniejszenie częstości akcji serca. Analiza zmniejszenia częstości akcji serca w dawkach do 20 mg dwa razy na dobę wskazuje na tendencję do efektu plateau, co jest zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii poniżej 40 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.8).

W zwykle zalecanych dawkach, zmniejszenie częstości akcji serca wynosi około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia pracą serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (brak ujemnego działania inotropowego) ani repolaryzację komór:

– w badaniach elektrofizjologii klinicznej iwabradyna nie miała wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego lub wewnątrzkomorowego ani na skorygowany odstęp QT;

– u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) między 30 a 45%) iwabradyna nie miała szkodliwego wpływu na LVEF.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność przeciwdławicową i przeciwniedokrwienną iwabradyny badano w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (trzy w porównaniu z placebo i po jednym w porównaniu z atenololem i amlodypiną). Badania te obejmowały łącznie 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z których 2617 otrzymywało iwabradynę.

Wykazano skuteczność iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę w zakresie parametrów testu wysiłkowego w ciągu 3 do 4 tygodni leczenia. Skuteczność potwierdzono stosując dawkę 7,5 mg dwa razy na dobę. W szczególności, dodatkowe korzyści w porównaniu z atenololem w dawce 5 mg dwa razy na dobę ustalono w badaniu kontrolowanym referencyjnie: całkowity czas trwania wysiłku fizycznego u podstawy wydłużył się o około 1 minutę po miesiącu leczenia dawką 5 mg dwa razy na dobę i uległ dalszej poprawie o prawie 25 sekund po dodatkowych 3 miesiącach z wymuszonym miareczkowaniem do dawki 7,5 mg dwa razy na dobę. W tym badaniu potwierdzono korzyści przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne ze stosowania iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Skuteczność dawek 5 i 7,5 mg dwa razy na dobę była zgodna we wszystkich badaniach dotyczących parametrów testu wysiłkowego (całkowity czas trwania wysiłku, czas do wystąpienia ograniczającej dławicy piersiowej, czas do wystąpienia początku dławicy piersiowej i czas do wystąpienia 1 mm obniżenia odcinka ST) i wiązała się ze zmniejszeniem częstości napadów dławicy piersiowej o około 70%. Schemat dawkowania iwabradyny dwa razy na dobę zapewniał jednakową skuteczność w ciągu 24 godzin.

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 889 pacjentów, iwabradyna podawana dodatkowo do atenololu w dawce 50 mg raz na dobę wykazywała dodatkową skuteczność w zakresie wszystkich parametrów ETT w momencie wystąpienia aktywności leku (12 godzin po przyjęciu doustnym).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 725 pacjentów iwabradyna nie wykazywała dodatkowej skuteczności w stosunku do amlodypiny w dawce 10 mg o.d. u szczytu działania leku (12 godzin po przyjęciu doustnym), natomiast dodatkową skuteczność wykazywała u szczytu działania leku (3-4 godziny po przyjęciu doustnym).

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 1277 pacjentów, iwabradyna wykazywała statystycznie istotną dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie o co najmniej 3 napady dławicy piersiowej na tydzień i (lub) wydłużenie czasu do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm o co najmniej 60 s podczas ETT na bieżni ruchomej) w porównaniu z amlodypiną w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypiną GITS w dawce 30 mg raz na dobę w szczytowym okresie działania leku (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny) w ciągu 6-tygodniowego okresu leczenia (OR = 1.3, 95% CI ; p = 0,012). Iwabradyna nie wykazywała dodatkowej skuteczności w drugorzędowych punktach końcowych parametrów ETT w szczytowym okresie działania leku, natomiast wykazano dodatkową skuteczność w szczytowym okresie działania leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu iwabradyny).

Skuteczność iwabradyny była w pełni utrzymywana przez 3 lub 4-miesięczne okresy leczenia w badaniach skuteczności. Nie było dowodów na rozwój tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) podczas leczenia ani na występowanie zjawiska odbicia po nagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości akcji serca oraz ze znacznym zmniejszeniem iloczynu częstości akcji serca i skurczowego ciśnienia krwi (częstość akcji serca x skurczowe ciśnienie krwi) w spoczynku i podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie krwi i obwodowy opór naczyniowy był niewielki i nieistotny klinicznie.

Trwałe zmniejszenie częstości akcji serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradyną przez co najmniej jeden rok (n = 713). Nie obserwowano wpływu na metabolizm glukozy lub lipidów.

Skuteczność przeciwdławicowa i przeciwniedokrwienna iwabradyny była zachowana u pacjentów z cukrzycą (n = 457) z podobnym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z populacją ogólną.

Duże badanie wyników, BEAUTIFUL, przeprowadzono u 10917 pacjentów z chorobą wieńcową i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF < 40%), u których zastosowano optymalne leczenie podstawowe, przy czym 86,9% pacjentów otrzymywało beta-blokery. Głównym kryterium skuteczności było złożenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu ostrego zawału serca lub hospitalizacja z powodu nowo powstałej lub pogarszającej się niewydolności serca. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego wyniku w grupie iwabradyny w porównaniu z grupą placebo (ryzyko względne iwabradyna:placebo 1,00, p = 0,945).

W podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową w momencie randomizacji (n = 1507) nie zidentyfikowano sygnału bezpieczeństwa dotyczącego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu ostrego MI lub niewydolności serca (iwabradyna 12.0% versus placebo 15,5%, p = 0,05).

Duże badanie z wynikami, SIGNIFY, przeprowadzono u 19102 pacjentów z chorobą wieńcową i bez klinicznej niewydolności serca (LVEF > 40%), na dodatek do optymalnej terapii tła. Zastosowano schemat terapeutyczny wyższy od zatwierdzonego dawkowania (dawka początkowa 7,5 mg dwa razy na dobę. (5 mg 2 razy na dobę, jeśli wiek ≥ 75 lat) i miareczkowanie do 10 mg 2 razy na dobę). Głównym kryterium skuteczności było złożenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału serca bez ofiar śmiertelnych. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (PCE) w grupie iwabradyny w porównaniu z grupą placebo (ryzyko względne iwabradyna/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardia była zgłaszana przez 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP 3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania.

Niewielkie istotne statystycznie zwiększenie PCE zaobserwowano we wstępnie określonej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową w klasie CCS II lub wyższej na początku badania (n = 12049) (wskaźniki roczne 3.4% versus 2,9%, ryzyko względne iwabradyna/placebo 1,18, p = 0,018), ale nie w podgrupie ogólnej populacji pacjentów z dławicą piersiową w klasie CCS ≥ I (n = 14286) (ryzyko względne iwabradyna/placebo 1,11, p = 0,110).

Wyższa niż zatwierdzona dawka zastosowana w badaniu nie wyjaśniała w pełni tych wyników.

Badanie SHIFT było dużym wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 6505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą CHF (przez ≥ 4 tygodnie), w klasie II-IV wg NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 35%) i spoczynkową częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń na minutę.

Pacjenci otrzymywali standardową opiekę, w tym beta-blokery (89%), inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91%), diuretyki (83%) i środki antyaldosteronowe (60%). W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy dziennie. Mediana czasu obserwacji wyniosła 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między iwabradyną a placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę w ciągu 28 dni, 9,1 uderzeń na minutę w ciągu 12 miesięcy i 8,3 uderzeń na minutę w ciągu 24 miesięcy.

W badaniu wykazano istotne klinicznie i statystycznie zmniejszenie względnego ryzyka o 18% w zakresie pierwotnego złożonego punktu końcowego, jakim była śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu pogorszenia niewydolności serca (współczynnik zagrożenia: 0,82, 95% CI – p<0,0001), widocznego w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,2%. Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego wynikają głównie z punktów końcowych dotyczących niewydolności serca, hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca (bezwzględne ryzyko zmniejszone o 4,7%) i zgonów z powodu niewydolności serca (bezwzględne ryzyko zmniejszone o 1,1%).

Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego składowych i drugorzędowych punktów końcowych

Zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci, klasy NYHA, etiologii niedokrwiennej lub niedokrwiennej niewydolności serca oraz od wywiadu w kierunku cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego w tle.

W podgrupie pacjentów z HR ≥ 75 uderzeń na minutę (n = 4150) zaobserwowano większą redukcję pierwotnego złożonego punktu końcowego o 24% (iloraz zagrożeń: 0,76, 95% CI – p<0,0001) oraz innych drugorzędowych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (iloraz zagrożeń: 0,83, 95% CI – p = 0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (iloraz zagrożeń: 0,83, 95% CI – p = 0,0166). W tej podgrupie pacjentów profil bezpieczeństwa iwabradyny jest zgodny z profilem bezpieczeństwa w populacji ogólnej.

Zaobserwowano istotny wpływ na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w ogólnej grupie pacjentów otrzymujących terapię beta-blokerami (hazard ratio: 0,85, 95% CI ). W podgrupie pacjentów z HR ≥ 75 uderzeń na minutę i przyjmujących zalecaną dawkę docelową beta-blokera, nie zaobserwowano istotnej statystycznie korzyści w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (iloraz zagrożeń: 0,97, 95% CI ) oraz innych drugorzędowych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu pogorszenia niewydolności serca (iloraz zagrożeń: 0.79, 95% CI ) lub zgonu z powodu niewydolności serca (iloraz zagrożeń: 0,69, 95% CI ).

Wystąpiła istotna poprawa klasy NYHA przy ostatniej zarejestrowanej wartości, 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę uległo poprawie w porównaniu z 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p = 0,001).

W 97-pacjentowym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, dane zebrane podczas określonych badań okulistycznych, mających na celu udokumentowanie czynności układu czopkowo-rdzeniowego i wstępującej drogi wzrokowej (tj. elektroretinogram, statyczne i kinetyczne pola widzenia, widzenie barwne, ostrość wzroku), u pacjentów leczonych iwabradyną z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej przez 3 lata, nie wykazały toksyczności siatkówkowej.

Populacja pediatryczna

Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono u 116 pacjentów pediatrycznych (17 miesięcy w wieku lat, 36 lat w wieku lat i 63 lat w wieku lat) z CHF i kardiomiopatią rozstrzeniową (DCM) jako uzupełnienie optymalnego leczenia podstawowego. 74 pacjentów otrzymywało iwabradynę (stosunek 2:1).

Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg bid w przedziale wiekowym miesięcy, 0,05 mg/kg bid w przedziale wiekowym lat i lat <40 kg oraz 2,5 mg bid w przedziale wiekowym lat i ≥ 40 kg. Dawkę dostosowywano w zależności od odpowiedzi terapeutycznej, a maksymalne dawki wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid i 15 mg bid. W tym badaniu iwabradyna była podawana w postaci płynnej lub tabletek doustnych dwa razy na dobę. Brak różnicy farmakokinetycznej pomiędzy tymi dwoma preparatami wykazano w randomizowanym, dwuokresowym badaniu z zastosowaniem metody krzyżowej, prowadzonym metodą otwartej próby u 24 dorosłych zdrowych ochotników.

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnęło 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny w porównaniu z 12,2% w grupie placebo w okresie miareczkowania trwającym od 2 do 8 tygodni (Odds Ratio: E = 17,24, 95% CI ).

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na osiągnięcie 20% HRR wynosiły 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid i 4,1 ± 2,2 mg bid w podgrupach wiekowych odpowiednio lat, lat i <40 kg oraz lat i ≥ 40 kg.

Średnia LVEF zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w M012 w grupie iwabradyny w porównaniu z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Odnotowano poprawę klasy NYHA u 37,7% pacjentów leczonych iwabradyną w porównaniu z 25,0% w grupie placebo. Poprawa ta nie była istotna statystycznie.

Profil bezpieczeństwa, w okresie jednego roku, był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z CHF.

Nie badano długoterminowego wpływu iwabradyny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny, jak również długoterminowej skuteczności leczenia iwabradyną w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawiania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego iwabradynę we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dusznicy bolesnej.

.