FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) ulega ekspresji na powierzchni komórek zarówno prawidłowych, jak i nowotworowych i odgrywa rolę w procesach wzrostu i proliferacji komórek. Niektóre mutacje aktywujące EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja punktowa eksonu 21 L858R) w komórkach NSCLC zostały zidentyfikowane jako przyczyniające się do promowania wzrostu komórek nowotworowych, blokowania apoptozy, zwiększania wytwarzania czynników angiogennych i ułatwiania procesów przerzutowania.

Gefitynib odwracalnie hamuje aktywność kinazową EGFR typu dzikiego i niektórych mutacji aktywujących EGFR, zapobiegając autofosforylacji reszt tyrozynowych związanych z receptorem, hamując w ten sposób dalszą sygnalizację downstream i blokując proliferację zależną od EGFR.

Apasywność wiązania gefitynibu do delecji eksonu 19 EGFR lub mutacji punktowej eksonu 21 L858R jest większa niż jego powinowactwo do EGFR typu dzikiego. Gefitynib hamuje również sygnalizację IGF i PDGF w stężeniach istotnych klinicznie; hamowanie innych receptorów kinazy tyrozynowej nie zostało w pełni scharakteryzowane.

Farmakokinetyka

Wchłanianie i dystrybucja

Średnia doustna biodostępność gefitynibu wynosi 60%, a szczytowe stężenie w osoczu występuje po 3-7 godzinach od podania dawki. Pokarm nie zmienia dostępności biologicznej gefitynibu w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Produkt IRESSA może być podawany z jedzeniem lub bez jedzenia. Gefitynib jest szeroko dystrybuowany w organizmie, a średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l po podaniu dożylnym. Wiązanie gefitynibu in vitro z białkami osocza ludzkiego (albumina surowicy i glikoproteina α1-kwasowa) wynosi 90% i jest niezależne od stężenia leku. Gefitynib jest substratem dla błonowej glikoproteiny transportowej Pg (P-gp), ale jest mało prawdopodobne, aby wpływało to na wchłanianie gefitynibu, ponieważ P-gp ulega wysyceniu przy większych stężeniach.

Metabolizm i eliminacja

Gefitynib ulega rozległemu metabolizmowi wątrobowemu u ludzi, głównie przez CYP3A4. Zidentyfikowano trzy miejsca biotransformacji: metabolizm grupy N-propoksymorfinowej, demetylacja podstawnika metoksysubstytucyjnego w chinazolinie oraz oksydacyjna defluoryzacja fluorowcowanej grupy fenylowej. Pięć metabolitów zostało w pełni zidentyfikowanych w wyciągach z kału, a głównym składnikiem czynnym był O-desmetyl gefitynib powstający w wyniku metabolizmu CYP2D6 i stanowiący 14% dawki.

Osiem metabolitów zidentyfikowano w ludzkim osoczu. Tylko O-desmetyl gefitynib ma ekspozycję porównywalną z gefitynibem. Chociaż ten metabolit ma podobną aktywność EGFR-TK jak gefitynib w teście z izolowanym enzymem, miał tylko 1/14 siły działania gefitynibu w jednym z testów opartych na komórkach.

Gefitynib jest oczyszczany głównie przez wątrobę, z całkowitym klirensem osoczowym i okresem półtrwania eliminacji wynoszącym 48 godzin po podaniu dożylnym. Zmienność międzyprzedmiotowa (współczynnik zmienności) dla AUC u zdrowych osób wynosiła 67%. Codzienne doustne podawanie gefitynibu pacjentom z nowotworami powodowało dwukrotną kumulację w porównaniu z podawaniem pojedynczej dawki. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 10 dni po podaniu dawki dobowej. Wydalanie gefitynibu i jego metabolitów odbywa się głównie z kałem (86%), a eliminacja nerkowa stanowi mniej niż 4% podanej dawki.

Specyficzne populacje

Wiek, płeć, masa ciała, pochodzenie etniczne lub czynność nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne sugerują, że wiek pacjenta, masa ciała, pochodzenie etniczne (włączając populacje) lub klirens kreatyniny (powyżej 20 mL/min) nie mają klinicznie istotnego wpływu na przewidywane stężenie gefitynibu w stanie stacjonarnym. Populacyjne analizy farmakokinetyczne badania 1 wykazały, że u kobiet ekspozycja na lek była o 27% większa niż u mężczyzn; różnicy tej nie stwierdzono jednak w analizach innych badań klinicznych gefitynibu. Nie zaleca się dostosowania dawki w zależności od płci pacjenta.

Niedobory wątroby

Porównywano ekspozycję ogólnoustrojową gefitynibu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi marskością wątroby (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh) i u zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby (N=10/grupa). Średnia ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-∞) była zwiększona o 40% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami, 263% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami i 166% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu porównującym 13 pacjentów z przerzutami do wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby z 14 pacjentami z przerzutami do wątroby i prawidłową czynnością wątroby, ekspozycja ogólnoustrojowa gefitynibu była podobna.

CYP2D6 Słaby metabolizer

CYP2D6 metabolizuje gefitynib do O-desmetylogefitynibu in vitro. U zdrowych słabych metabolizerów CYP2D6 stężenie O-desmetylu gefitynibu nie było mierzalne, a średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa w porównaniu z osobami o szerokim metabolizmie. To zwiększenie ekspozycji u osób słabo metabolizujących CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ niektóre działania niepożądane związane są z większą ekspozycją na gefitynib. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów ze znanym genotypem słabego metabolizera CYP2D6, ale pacjentów tych należy ściśle monitorować pod kątem występowania działań niepożądanych. Nie oceniano wpływu leków hamujących CYP2D6 na farmakokinetykę gefitynibu. Należy jednak stosować podobne środki ostrożności podczas podawania inhibitorów CYP2D6 z produktem IRESSA ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów.

Eksploracyjna analiza odpowiedzi na ekspozycję wykazała zwiększenie częstości występowania śródmiąższowej choroby płuc (ILD) przy większym niż 2-krotnym zwiększeniu ekspozycji na gefitynib .

Interakcje lek-lek

Silny induktor CYP3A4

Połączone podawanie ryfampicyny (600 mg QD przez 16 dni), silnego induktora CYP3A4, z gefitynibem (500 mg w pojedynczej dawce w 10. dniu podawania gefitynibu) zmniejszało średnie AUC gefitynibu o 83% .

Inhibitor CYP3A4

Połączone podawanie itrakonazolu (200 mg QD przez 12 dni), inhibitora CYP3A4, z gefitynibem (250 mg pojedynczej dawki w 4. dniu podawania itrakonazolu) zdrowym mężczyznom, zwiększało średnie AUC gefitynibu o 80% .

Leki wpływające na pH żołądka

Kolejne podawanie zdrowym osobom dużych dawek ranitydyny z wodorowęglanem sodu (w celu utrzymania pH żołądka powyżej pH 5,0) zmniejszyło średnie AUC gefitynibu o 47% .

W badaniach z mikrosomami ludzkiej wątroby, gefitynib nie miał działania hamującego na aktywność CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4 w stężeniach w zakresie 2-5000 ng/mL. W największym badanym stężeniu (5000 ng/mL) gefitynib hamował CYP2C19 o 24% i CYP2D6 o 43%.

Ekspozycja na metoprolol, substrat CYP2D6, była zwiększona o 30%, gdy był on podawany w 15. dniu dawkowania gefitynibu (500 mg na dobę przez 28 dni) u pacjentów z guzami litymi.

Badania kliniczne

Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Badanie 1

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu IRESSA w leczeniu pierwszej linii pacjentów z przerzutowym NSCLC zawierającym delecje eksonu 19 EGFR lub mutacje substytucji L858R wykazano w wieloośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu klinicznym (badanie 1). Łącznie 106 pacjentów nienawykłych do leczenia z przerzutowym NSCLC z dodatnią mutacją EGFR otrzymywało produkt IRESSA w dawce 250 mg raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Główną miarą skuteczności był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) zgodnie z RECIST v1.1, oceniany zarówno przez Ślepy Niezależny Centralny Przegląd (BICR), jak i badaczy. Czas trwania odpowiedzi (DOR) był dodatkową miarą wyniku. U kwalifikujących się pacjentów wymagano delecji w eksonie 19 EGFR lub mutacji substytucji L858R, L861Q lub G719X oraz braku mutacji T790M lub S768I lub insercji eksonu 20 w próbkach guza, co zostało prospektywnie określone w badaniu klinicznym. Próbki guza od 87 pacjentów zostały przebadane retrospektywnie przy użyciu zestawu therascreen® EGFR RGQ PCR Kit.

Charakterystyka badanej populacji obejmowała: medianę wieku 65 lat, wiek 75 lat lub więcej (25%), wiek poniżej 65 lat (49%), rasa biała (100%), kobiety (71%), nigdy nie palące (64%), WHO PS 0 (45%), WHO PS 1 (48%), WHO PS 2 (7%) oraz histologię gruczolakoraka (97%). Sześćdziesięciu pacjentów miało delecje eksonu 19 (65%), 29 pacjentów miało substytucję L858R (31%), a po dwóch pacjentów miało guzy niosące mutacje substytucji L861Q lub G719X.

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 8,0 miesięcy. Wyniki badania 1 dotyczące skuteczności podsumowano poniżej.

Tabela 3 – Wyniki skuteczności w badaniu 1

.

Parametr skuteczności	Ocena BICR1 (n=106)2	Investigator Assessment (n=106)
Objective Response Rate3	50%	70%
(95% CI)	(41, 59)	(61, 78)
Complete Response Rate	0.9%	1.9%
Partial Response Rate	49%	68%
Median Duration of Response (months)	6.0	8.3
(95% CI)	(5.6, 11.1)	(7.6, 11.3)
1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 17 pacjentów bez zmiany docelowej na linii podstawowej wykrytej przez BICR uznano za pacjentów nieodpowiadających 3 Określono na podstawie RECIST v 1.1

Odsetki odpowiedzi były podobne u pacjentów, których guzy miały delecje eksonu 19 EGFR i mutacje substytucji eksonu 21 L858R. Dwie częściowe odpowiedzi zaobserwowano u obu pacjentów, których guzy zawierały mutację substytucji G719X, z czasem trwania odpowiedzi wynoszącym odpowiednio co najmniej 2,8 miesiąca i 5,6 miesiąca. U jednego z dwóch pacjentów, których guzy posiadały mutację substytucji L861Q, również uzyskano częściową odpowiedź z czasem trwania odpowiedzi wynoszącym co najmniej 2,8 miesiąca.

Badanie 2

Wyniki badania 1 zostały poparte analizą eksploracyjną podzbioru randomizowanego, wieloośrodkowego, otwartego badania (badanie 2) przeprowadzonego u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem o histologii NSCLC otrzymujących leczenie pierwszej linii. Pacjenci byli randomizowani (1:1) do otrzymywania produktu IRESSA 250 mg doustnie raz na dobę lub do 6 cykli karboplatyny/paklitakselu. Wyniki skuteczności obejmowały przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) oceniane przez BICR.

Populacja podzbioru składała się z 186 z 1217 pacjentów (15%), u których stwierdzono dodatni wynik EGFR za pomocą tego samego testu badania klinicznego, który został użyty w badaniu 1, i którzy posiadali skany radiograficzne dostępne do retrospektywnej oceny przez BICR. W tej podgrupie było 88 pacjentów leczonych produktem IRESSA i 98 pacjentów otrzymujących karboplatynę/paklitaksel.

Demograficzna i wyjściowa charakterystyka tego podzbioru obejmowała medianę wieku 59 lat, wiek 75 lat lub więcej (7%), wiek poniżej 65 lat (70%), Azjatów (100%), kobiety (83%), nigdy niepalące (96%), histologię gruczolakoraka (100%) i PS 0-1 (94%).

Mediana czasu trwania leczenia pacjentów leczonych produktem IRESSA wynosiła 9,8 miesiąca. Współczynnik zagrożenia dla PFS faworyzował pacjentów leczonych produktem IRESSA z medianą PFS wynoszącą 10,9 miesiąca dla pacjentów leczonych produktem IRESSA i 7,4 miesiąca dla pacjentów leczonych karboplatyną/paklitakselem, zgodnie z oceną BICR. Ponadto, obiektywny odsetek odpowiedzi wyniósł 67% (95% CI: 56, 77) dla pacjentów leczonych produktem IRESSA i 41% (95% CI: 31, 51) dla pacjentów leczonych karboplatyną/paklitakselem na podstawie oceny BICR. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 9,6 miesiąca w przypadku pacjentów leczonych produktem IRESSA i 5,5 miesiąca w przypadku pacjentów leczonych karboplatyną/paklitakselem.