Definicja wąska, śródmiąższowe zapalenie rogówki to każde nie wrzodziejące zapalenie zrębu rogówki bez zajęcia nabłonka lub śródbłonka. Praktycznie jednak, termin ten odnosi się do wspólnego punktu końcowego dla wielu chorób, które objawiają się przede wszystkim jako zapalenie i unaczynienie zrębu rogówki z minimalną utratą tkanki. Choroby, które wtórnie obejmują również inne warstwy rogówki, są również uwzględniane, o ile stroma jest warstwą dominującą. Przyczyny leżące u podstaw śródmiąższowego zapalenia rogówki mogą być albo infekcyjne albo immunologiczne. Stroma stanowi największą grubość spośród wszystkich warstw rogówki i składa się ze specjalnie ułożonych włókien kolagenowych, które umożliwiają wyraźną transmisję światła. Zapalenie i inwazja naczyń krwionośnych charakterystyczne dla śródmiąższowego zapalenia rogówki mogą prowadzić do bliznowacenia tej warstwy, co skutkuje pogorszeniem widzenia.

Śródmiąższowe zapalenie rogówki (ICD-9 #370.50)

Choroba

Śródmiąższowe zapalenie rogówki jest nie wrzodziejącym zapaleniem zrębu rogówki.

Etiologia

Najczęstszą etiologią śródmiąższowego zapalenia rogówki w Stanach Zjednoczonych są wirusy Herpes Simplex Virus i kiła. Inne powiązane choroby bakteryjne obejmują boreliozę, gruźlicę, trąd, brucelozę i leptospirozę. Etiologie wirusowe obejmują inne wirusy Herpes, w tym Herpes Zoster i Epstein-Barr, jak również HLTV-1, świnkę i mączkę. Onchocerciasis, Trypanosomiasis i Microsporidiosis są ważne w krajach rozwijających się, podczas gdy Acanthamoeba może być częściej spotykana w krajach rozwiniętych. Wreszcie, choroby uważane za immunologiczne, w tym zespół Cogana, sarkoidoza, ziarniniak grzybiasty i zapalenie rogówki związane z soczewkami kontaktowymi znajdują się w diagnostyce różnicowej.

• Etiologia bakteryjna: Syphilis, Lyme Disease, Tuberculosis, Leprosy, Brucellosis, Leptospirosis
• Etiologie wirusowe: Herpesviridae – Herpes simplex, Herpes zoster, Epstein- Barr. HLTV-1, Mumps, Measles, Vaccinia, Variola
• Etiologie pasożytnicze: Onchocerciasis, Acanthamoeba, Leishmaniasis, Trypanosomiasis, Microsporidiosis
• Etiologie immunologiczne: Zespół Cogana, sarkoidoza, ziarniniak grzybiasty, zapalenie rogówki związane z soczewkami kontaktowymi, wewnątrzrogówkowe ciało obce, metale ciężkie, choroby autoimmunologiczne, np. reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniak z zapaleniem wielomięśniowym (dawniej znany jako choroba Wegenera)

Ogólna częstość występowania śródmiąższowego zapalenia rogówki jest rzadka, odpowiada jedynie za 3% wszystkich keratoplastyk wykonywanych w Stanach Zjednoczonych. Choroba herpetyczna i syfilityczna odpowiadają łącznie za ponad 50% przypadków śródmiąższowego zapalenia rogówki w Stanach Zjednoczonych.

Faktory ryzyka

Faktory ryzyka dla śródmiąższowego zapalenia rogówki różnią się w zależności od etiologii leżącej u podstaw.

Patologia ogólna

Intralamellarny naciek limfocytów z rozległą neowaskularyzacją przy braku leżącego nad nim owrzodzenia. Śródbłonek jest nienaruszony we wczesnych stadiach, ale może ulec dekompensacji w późniejszym okresie wraz z towarzyszącym obrzękiem stromalnym i nabłonkowym. Inne późne ustalenia obejmują tworzenie się naczyń duchów i bliznowacenie rogówki.

Patofizjologia

Patofizjologia śródmiąższowego zapalenia rogówki jest nieznana, ale różni się znacznie w zależności od etiologii. Większość bakteryjnych i pasożytniczych śródmiąższowych zapaleń rogówki jest wynikiem bezpośredniej inwazji zrębu rogówki i reakcji alergicznej/immunologicznej gospodarza na obce antygeny. Reakcja jest podobna w wirusowym śródmiąższowym zapaleniu rogówki z identyfikacją antygenów wirusowych w zrębie rogówki, ale czy stanowi to aktywne zakażenie jest mniej jasne.

Diagnostyka

Celem kompleksowej oceny pacjenta z śródmiąższowym zapaleniem rogówki jest ocena stopnia i lokalizacji aktywnego zapalenia w rogówce i innych częściach oka, jak również określenie etiologii choroby. Kompleksowa ocena (wywiad i badanie przedmiotowe) obejmuje te elementy kompleksowej medycznej oceny oka, które są szczególnie istotne dla diagnostyki i leczenia śródmiąższowego zapalenia rogówki, jak podano poniżej.

Historia

Wyczerpujący wywiad medyczny i oczny, w tym wcześniejsza historia zakażeń herpetycznych, inne wcześniejsze zakażenia, historia narażenia na ukąszenia owadów, zwierząt, środowiska, historia podróży do regionów endemicznych choroby, choroby przenoszone drogą płciową, urazy, noszenie soczewek kontaktowych, stosowanie leków i objawy konstytucjonalne, w tym gorączka, utrata słuchu, duszność.

Badanie fizykalne

Dokładne i kompletne badanie oka powinno być przeprowadzone u każdego pacjenta podejrzanego o śródmiąższowe zapalenie rogówki. Należy ocenić ogólny stan zdrowia oka oraz wykonać odpowiednie badania pomocnicze w celu oceny krzywizny rogówki, astygmatyzmu i grubości rogówki.

• Ostrość wzroku z aktualną korekcją i bez aktualnej korekcji w dali i w razie potrzeby w bliży
• Pomiar najlepiej skorygowanej ostrości wzroku
• Pachymetria ultradźwiękowa
• Badanie zewnętrzne (powieki, rzęsy, aparat łzowy, oczodół)
• Badanie ustawienia gałek ocznych i ruchliwości
• Ocena funkcji źrenic
• Pomiar ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP)
• Biomikroskopia przedniego odcinka oka w lampie szczelinowej ze szczególnym uwzględnieniem oznak wcześniejszego zapalenia,
• Rozszerzone badanie oka w celu oceny soczewki, ciała szklistego, nerwu wzrokowego, plamki, i siatkówki obwodowej
• Ocena istotnych aspektów stanu psychicznego i fizycznego pacjenta

Znaki

• Wstrzyknięcie do spojówki
• Zamglenie rogówki: rozproszone, sektorowe, centralne lub obwodowe
• Naciek z białych komórek bez istotnej martwicy lub stwardnienia
• Neowaskularyzacja zrębu
• Naczynia widmowe, gdy choroba jest w fazie wyciszenia
• Keratopatia lipidowa

Objawy

Zmniejszenie widzenia w dużym stopniu zależne od rozległości i lokalizacji zajęcia. Znacząca światłowstręt i ból są bardzo charakterystyczne.

Diagnoza kliniczna

Śródmiąższowe zapalenie rogówki jest diagnozą kliniczną opartą na stwierdzeniu nie wrzodziejącego, stromalnego zapalenia rogówki.

Procedury diagnostyczne

• Biomikroskopia z lampą szczelinową w celu określenia głębokości i wzoru zapalenia zrębu oraz związanych z tym nieprawidłowości oka i rogówki
• Pachymetria rogówki i pomiar ciśnienia wewnątrzgałkowego
• Mikroskopia konfokalna w podejrzanych przypadkach atypowego zakaźnego zapalenia rogówki, głównie grzybicze i związane z akantamebą

Badania laboratoryjne

Badania pomocnicze powinny być ukierunkowane przez wywiad i badanie przedmiotowe. Chociaż kiła jest coraz rzadszą etiologią zakaźnego zapalenia rogówki, nadal stanowi znaczącą liczbę przypadków i jest łatwa do leczenia, co sprawia, że warto wykonać RPR/VDRL + FTA-ABS/MHA-TP lub równoważne testy. Inne etiologie bakteryjne są rzadkimi przyczynami śródmiąższowego zapalenia rogówki, a badanie w ich kierunku powinno być oparte na specyficznych wynikach wywiadu lub badania fizykalnego. Zapalenie rogówki związane z soczewkami kontaktowymi może mieć podłoże immunologiczne lub zakaźne. Śródmiąższowe zapalenie rogówki związane z soczewkami kontaktowymi o podłożu immunologicznym jest zwykle samoograniczające się. Jeśli nie ustępuje w oczekiwanym stopniu, należy rozważyć wykonanie mikroskopii konfokalnej lub posiewu/histologii rogówki. Inne infekcje pasożytnicze mogą być zidentyfikowane poprzez izolację lub identyfikację z innych płynów ustrojowych. Badania serologiczne dla większości etiologii wirusowych są często nieprzydatne, biorąc pod uwagę powszechną ekspozycję większości populacji na te patogeny. Miana ostre i rekonwalescencyjne oraz inne specyficzne testy mogą mieć pewną wartość, jeśli diagnoza jest niepewna lub rozwiązanie jest opóźnione.

Zespół Cogana stanowi szczególne wskazanie do badań audiologicznych (50% doświadcza nieodwracalnej głuchoty) z następczymi skanami MRI ucha wewnętrznego w poszukiwaniu zapalenia przedsionka lub ślimaka, jeśli jest to wskazane. Zaburzenie to występuje najczęściej u młodych dorosłych i powinno być podejrzewane w przypadku stwierdzenia w wywiadzie deficytów słuchu u pacjenta z łagodnym obwodowym śródmiąższowym zapaleniem rogówki. Objawy oczne zwykle zaczynają się od sektorowego wtrysku do spojówki, po którym następuje podnabłonkowe, obwodowe zapalenie rogówki. Śródmiąższowe zapalenie rogówki, które następnie się rozwija, jest opisywane jako przednie zręby lub powierzchowne. Mogą również występować objawy ogólnoustrojowego zapalenia, w tym zapalenie tętnic Takayasu, bóle mięśniowe, bóle wielostawowe, a także występować w połączeniu z innymi chorobami autoimmunologicznymi. Zidentyfikowano krążące autoprzeciwciała zarówno przeciwko uchu wewnętrznemu, jak i rogówce, chociaż korelacja z chorobą i leczeniem jest zmienna.

Diagnoza różnicowa

• Jednostki, które powodują zmętnienie zrębu rogówki, gdzie źródłem nie jest przede wszystkim zapalenie zrębu
• Ostre wrzodziejące zapalenie rogówki albo zakaźne (bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze, wirusowe) lub immunologiczne
• Choroba śródbłonka skutkująca wtórnym obrzękiem rogówki lub zamgleniem zrębu
• Urazowe bliznowacenie rogówki

Zarządzanie

Głównymi celami w leczeniu śródmiąższowego zapalenia rogówki są kontrola miejscowego stanu zapalnego w celu zapobiegania bólowi i wizualnie istotnemu bliznowaceniu oraz identyfikacja przyczyny leżącej u podstaw choroby w celu zmniejszenia ogólnoustrojowych następstw choroby.

Leczenie ogólne

W przypadku wielu powszechnych postaci śródmiąższowego zapalenia rogówki, zapalenie rogówki stanowi przede wszystkim odpowiedź immunologiczną, a nie aktywne zakażenie. Dlatego też leczenie objawów rogówkowych może często występować niezależnie lub równolegle z leczeniem leżącej u ich podłoża przyczyny ogólnoustrojowej. Wybitnymi wyjątkami są rzadkie formy śródmiąższowego zapalenia rogówki w chorobach zakaźnych, takich jak choroba z Lyme, zakażenia prątkami gruźlicy, niektóre patogeny bakteryjne, jak również większość chorób pasożytniczych, w których ostateczne leczenie choroby podstawowej jest integralną częścią bezpiecznego wyleczenia zakażenia rogówki.

Jako przykład można podać syfilityczne śródmiąższowe zapalenie rogówki, które w 90% przypadków jest wynikiem kiły wrodzonej i zazwyczaj pojawia się w okresie przednastoletnim lub we wczesnych latach młodzieńczych, objawiając się u większości pacjentów jako obustronne, bolesne, ograniczające wzrok zapalenie rogówki. Jeśli nie jest leczone, światłowstręt jest najbardziej uderzającym objawem, często ograniczającym pacjenta do ciemnego otoczenia, aż do samoistnego ustąpienia po kilku miesiącach lub latach. Niezależnie od tego, czy kiła jest wrodzona czy nabyta, leczenie choroby ogólnoustrojowej będzie miało niewielki wpływ na zapalenie rogówki, ale powinno być energicznie kontynuowane w celu ograniczenia powikłań ogólnoustrojowych.

Leczenie medyczne

Topowe kortykosteroidy są podstawą leczenia najczęstszych postaci śródmiąższowego zapalenia rogówki i są skuteczne zarówno w łagodzeniu ostrych objawów bólu, dyskomfortu i niewyraźnego widzenia, jak i w zmniejszaniu bliznowacenia i neowaskularyzacji. Są one podstawową terapią kiłowego śródmiąższowego zapalenia rogówki, większości immunologicznych postaci śródmiąższowego zapalenia rogówki i są stosowane w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi (Herpes Simplex, Herpes Zoster) lub samodzielnie w wirusowym śródmiąższowym zapaleniu rogówki. Kortykosteroidy systemowe są często wymagane w leczeniu układowych manifestacji sarkoidozy, a ich szybkie zastosowanie jest kluczowe w uniknięciu trwałej utraty zdolności słyszenia.

Podobnie, większość wirusowych śródmiąższowych zapaleń rogówki szybko reaguje na dodanie miejscowych kortykosteroidów, ale może odnieść korzyść z dodatkowego stosowania miejscowych lub ogólnoustrojowych leków przeciwwirusowych, zwłaszcza triflurydyny w śródmiąższowym zapaleniu rogówki wywołanym przez Herpes simplex lub acyklowiru/walacyklowiru w Herpes simplex i Herpes zoster. W badaniu HEDS stwierdzono, że leczenie „śródmiąższowego zapalenia rogówki wywołanego wirusem Herpes Simplex skutkowało mniejszą trwałością/progresją choroby i szybszym powrotem do zdrowia niż placebo, ale nie odnotowano różnicy w wynikach wizualnych lub nawrocie choroby po 6 miesiącach. Dodanie doustnego acyklowiru w porównaniu z placebo u pacjentów już stosujących miejscowe kortykosteroidy i triflurydynę nie wykazało poprawy w czasie ustępowania choroby lub ostatecznym wyniku wizualnym, ale spowodowało, że więcej pacjentów doświadczyło poprawy wzroku w 6-miesięcznej obserwacji. Profilaktyczne leczenie pacjentów ze stromalnym zapaleniem rogówki wywołanym przez Herpes Simplex Virus za pomocą 400 mg acyklowiru dwa razy dziennie spowodowało jednak statystycznie istotne zmniejszenie liczby nawrotów ocznych (14% leczonych vs. 28% placebo) i orofacjalnych podczas 12-miesięcznego leczenia i 6-miesięcznej obserwacji

Pasożytnicze postacie śródmiąższowego zapalenia rogówki wymagają odpowiedniego leczenia miejscowego (Acanthamoeba) lub swoistej systemowej terapii przeciwpasożytniczej. Stosowanie kortykosteroidów jest kontrowersyjne w Acanthamoeba keratitis (Dart) i nie jest rutynowo wskazane w żadnym z pozostałych pasożytniczych śródmiąższowych zapaleń rogówki.

Onchocerciasis objawia się jako odśrodkowe stwardniające zapalenie rogówki z migracji limbowej pasożyta filariowego, Onchocerca volvulus. Chociaż istnieje bezpośrednia inwazja pasożyta, uważa się, że oślepiające śródmiąższowe zapalenie rogówki zaostrzające się po skutecznym leczeniu i śmierci pasożyta jest spowodowane reakcją immunologiczną na uwolnienie jego endosymbiontu Wolbachia sp…, sugerując, że specyficzna terapia przeciwko tej bakterii może zmniejszyć powikłania rogówkowe.

Postępowanie medyczne

Pacjenci leczeni z powodu śródmiąższowego zapalenia rogówki powinni mieć zmniejszoną dawkę kortykosteroidów do najmniejszej skutecznej dawki w oparciu o brak aktywnego zapalenia lub neowaskularyzacji w badaniu klinicznym. Pacjenci powinni być również monitorowani pod kątem działań niepożądanych kortykosteroidoterapii, w tym wywołanego przez steroidy wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego i tworzenia się zaćmy. Z wyjątkiem syfilitycznego śródmiąższowego zapalenia rogówki, inne bakteryjne, pasożytnicze i niektóre wirusowe śródmiąższowe zapalenia rogówki powinny być monitorowane pod kątem odpowiedzi na systemową antybiotykoterapię.

Chirurgia

Z wyjątkiem Acanthamoeba, etiologia śródmiąższowego zapalenia rogówki jest albo ogólnoustrojowym procesem immunologicznym, ogólnoustrojowym zakażeniem, albo, w przypadku niektórych Herpesviridae, regionalnym zakażeniem nie ograniczonym do rogówki. Nie oczekuje się, że ostra interwencja chirurgiczna w postaci keratoplastyki terapeutycznej będzie miała charakter leczniczy, a ponieważ z definicji śródmiąższowe zapalenie rogówki jest w dużej mierze nierogowaciejące, potrzeba pilnej keratoplastyki tektonicznej w jego leczeniu jest ograniczona. Keratoplastyka optyczna ma znaczenie, gdy choroba podstawowa jest skutecznie kontrolowana lub leczona. Pacjenci ci znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka odrzucenia przeszczepu z powodu przebytego zapalenia, jak również towarzyszącej neowaskularyzacji, która jest charakterystyczna dla większości form śródmiąższowego zapalenia rogówki.

Kontrola chirurgiczna

Rutynowa kontrola jest niezbędna u pacjentów poddawanych keratoplastyce w celu zapewnienia prawidłowego gojenia się ran, szybkiego i właściwego usunięcia szwów oraz monitorowania następstw zabiegu chirurgicznego lub stosowania leków pooperacyjnych, w tym jaskry, tworzenia się zaćmy i wtórnych zakażeń. Szczególną uwagę u tych pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka należy zwrócić na monitorowanie odrzucenia przeszczepu i nawrotu wcześniejszego zapalenia, zwłaszcza jeśli pierwotna przyczyna śródmiąższowego zapalenia rogówki pozostaje niepewna. Rehabilitacja wzrokowa w postaci dopasowania okularów, soczewek kontaktowych lub operacji refrakcyjnej jest prawdopodobna u większości pacjentów po keratoplastyce.

Powikłania

Patrz postępowanie chirurgiczne.

Prognoza

Prognoza w przypadku śródmiąższowego zapalenia rogówki jest dobra, jeśli jest wcześnie rozpoznane i leczone, zanim dojdzie do znacznego zbliznowacenia rogówki. Ze względu na brak owrzodzenia, nawet przy łagodnej utracie tkanki, pacjenci mogą często widzieć dość dobrze po ustąpieniu zapalenia rogówki. Rokowanie dla pacjentów wymagających keratoplastyki jest bardziej ostrożne.

1. Wilhelmus KR, Gee L, Hauck WW, et al. Herpetic eye disease study. A controlled trial of topical corticosteroids for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology 1994; 101:1883-1895; dyskusja 95-96.
2. Barron BA, Gee L, Hauck WW, et al:Herpetic eye disease study. A controlled trial of oral acyclovir for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology 1994; 101:1871-1882.
3. Herpetic Eye Disease Study Group. Acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease. N Engl J Med. 1998 Jul 30;339(5):300-6.

1. Pepose JS, Margolis TP, LaRussa P, Pavan-Langston D.Ocular complications of smallpox vaccination. Am J Ophthalmol. 2003 Aug;136(2):343-52.
2. Apple DJ and Rabb MF. Ocular Pathology. Clinical Applications and Self-Assessment. 4th ed. 1991.
3. Tu EY. Interstitial Keratitis in Principles and Practice of Ophthalmology 3e, Jakobiec ed 2007.
4. Tu EY, Joslin CE, Sugar J, Booton GC, Shoff ME, Fuerst PA. The Relative Value of Confocal Microscopy and Superficial Corneal Scrapings in the Diagnosis of Acanthamoeba Keratitis. Cornea 2008;27(7):764-772.
5. Schwartz, G. S., A. R. Harrison, et al. (1998). „Etiology of immune stromal (interstitial) keratitis.” Cornea 17(3): 278-81.
6. Dart JK, Saw VP, Kilvington S. Acanthamoeba keratitis: diagnosis and treatment update 2009 Am J Ophthalmol. 2009, Oct;148(4):487-499
7. Kiss S, Damico FM, Young LH: Ocular manifestations and treatment of syphilis. Semin Ophthalmol 2005; 20:161-167.
8. Knox CM, Holsclaw DS: Interstitial keratitis.Int Ophthalmol Clin 1998; 38:183-195.
9. Orsoni JG, Zavota L, Vincenti V, et al: Cogan syndrome in children: early diagnosis and treatment is critical to prognosis. Am JOphthalmol 2004; 137:757-758.
10. Lennarson P, Barney NP. Interstitial keratitis as presenting ophthalmic sign of sarcoidosis in a child. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1995; 32:194-196.
11. Pearlman EaL, JH. Keratitis due to Onchocerciasis. Ophthalmol Clin 1994;7:641-648.
12. Liesegang TJ. Corneal complications from herpes zoster ophthalmicus. Ophthalmology 1985; 92:316-324.
13. Matoba AY, Wilhelmus KR, Jones DB. Epstein-Barr viral stromal keratitis.Ophthalmology 1986; 93:746-751.
14. Herpetic Eye Disease Study Group. Oral acyclovir for herpes simplex virus eye disease: effect on prevention of epithelial keratitis and stromal keratitis. Arch Ophthalmol 2000; 118:1030-1036.

.