IIPhD, Assistant Professor at Department of Dermatology and Radiotherapy of the FMB – Universidade Estadual Paulista (Unesp) Botucatu (SP), Brazylia

Adres do korespondencji

ABSTRAKT

Istnieje kilka powszechnych śluzówkowo-skórnych działań niepożądanych związanych z chemioterapią, albo przez bezpośrednie działanie cytotoksyczne, albo przez nadwrażliwość na leki. Autorzy opisują zapalenie w mnogich rogowaceniach łojotokowych po chemioterapii gemcytabiną u chorego leczonego z powodu raka trzustki. Ponadto omawiają względną łagodność tego zdarzenia i ostrzegają o konieczności prawidłowego rozpoznawania skórnych działań niepożądanych wywołanych chemioterapią systemową.

Keywords: Antineoplastic agents; Antineoplastic agents/adverse effects; Keratosis, seborrheic; Nucleic acid synthesis inhibitors

INTRODUCTION

Reratozy łojotokowe lub brodawki łojotokowe są łagodnymi zmianami skórnymi występującymi często w wieku dorosłym, wywodzącymi się z naskórka, zwykle brązowawymi, a ich główną cechą charakterystyczną jest pęcherzykowate uwypuklenie, z tworzeniem pseudocyst w pseudootworach pęcherzykowych. Najbardziej dotkniętym miejscem jest klatka piersiowa, ale mogą one występować w każdym regionie skóry 1.

Ich etiologia jest nieznana, z silnym powiązaniem rodzinnym, częściej występują u osób rasy kaukaskiej. Ostatnio postuluje się udział naskórkowych czynników wzrostu w ich genezie.

Niektóre zdarzenia zapalne, takie jak wypryski, oraz chemioterapia nowotworów wewnętrznych mogą prowadzić do powstania rogowacenia łojotokowego lub sprzyjać jego zapaleniu 2.

Szerzej stosowane nowe leki chemioterapeutyczne powodują nowe działania niepożądane na skórę lub inne okolice ciała. Analogi nukleozydów (NA), w tym gemcytabina, znane są z wywoływania nagłego zapalenia rogowacenia łojotokowego 3,4,5,6. Zapalenie rogowacenia aktynicznego i raków płaskonabłonkowych jest również związane z innymi chemioterapeutykami 7.

Autorzy przedstawiają przypadek zapalenia rogowacenia łojotokowego po zastosowaniu gemcytabiny, u chorego leczonego z powodu raka trzustki.

RAPORT PRZYPADKU

58-letnia kobieta rasy kaukaskiej z nagłą żółtaczką została poddana badaniu ultrasonograficznemu jamy brzusznej, które wykazało poszerzenie kanału Wirsunga, obrzęk trzustki i kamicę przewodową. Wykonano operację usunięcia pęcherzyka żółciowego i przewodu pokarmowego. Stężenie markera nowotworowego CA 19.9 było podwyższone, a w ciągu kilku miesięcy po zabiegu radykalnie się obniżyło.

Cztery miesiące później kontrolna tomografia komputerowa wykazała powiększającą się masę w głowie trzustki, związaną z zakrzepicą i inwazją okolicznych naczyń, dlatego nie rozważano operacji z powodu wysokiego ryzyka. W międzyczasie marker nowotworowy CA 19,9 wykazał ekspresyjny wzrost.

Wskazano leczenie cytoredukcyjne z zastosowaniem chemioterapii z gemcytabiną. Po drugiej sesji wystąpił intensywny świąd w obrębie licznych, istniejących wcześniej rogowacenia łojotokowego na górnej części tułowia, które stały się obrzęknięte, rumieniowe i łuszczące się (ryc. 1 i 2).

W badaniu histopatologicznym stwierdzono rogowacenie łojotokowe ze stanem zapalnym w podścielisku skóry właściwej, bez cech tkanki nowotworowej trzustki w zmianach (Rycina 3).

Podjęto leczenie doustnymi lekami przeciwhistaminowymi i miejscowym glikokortykosteroidem o średniej sile działania, uzyskując pełną kontrolę obrazu klinicznego i bez konieczności przerywania sesji chemioterapii.

DISCUSSION

Leki chemioterapeutyczne są szeroko stosowane w leczeniu nowotworów i chorób autoimmunologicznych jako środek główny lub adiuwantowy 2. Często wywołują szereg działań niepożądanych, a niektóre z nich są zależne od dawki (wykres 1).

Działania te mogą wynikać z bezpośredniego działania toksycznego, które jest najczęstszym mechanizmem (powodując np. zapalenie jamy ustnej i łysienie), indukcji stanu zapalnego i nadwrażliwości 1,2,8.

Tkanki o wysokim tempie obrotu komórkowego, takie jak skóra i jej przydatki, są często zaangażowane, co prowadzi do pogorszenia jakości życia 7.

Niektóre efekty są przewidywalne, takie jak nadżerkowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie aftowe lub łysienie z powodu anagen effluvium. Inne są rzadziej obserwowane, takie jak hiperpigmentacja skóry i zapalenie łagodnych guzów skóry.

Istnieją pewne wzorce działań niepożądanych wywołanych przez określone chemioterapeutyki, w tym zapalenie skóry wywołane przez bleomycynę 9 i wykwity trądzikowe wywołane przez inhibitory naskórkowego czynnika wzrostu, które stanowią oznaki dobrej ewolucji terapeutycznej 10.

W piśmiennictwie opisywane są rzadkie przypadki zapalenia rogowacenia łojotokowego indukowanego przez NA (cytarabinę) stosowaną w leczeniu pacjentów z nowotworami złośliwymi, głównie hematologicznymi i płuc 3,5,6,8.

Gemcytabina, przepisana w opisywanym przypadku, jest najnowszym analogiem nukleozydu stosowanym jako lek przeciwnowotworowy. Działa ona po fosforylacji w środowisku wewnątrzkomórkowym, hamując enzym reduktazę rybonukleotydową i przyłączając się do powielanej nici DNA. Blokuje więc podziały komórkowe pomiędzy fazami G1 i S cyklu komórkowego, powodując śmierć komórki 11.

Pełny mechanizm tego procesu nie został do końca poznany. Przypuszcza się, że zapalenie w rogowaceniu łojotokowym występuje jako bezpośredni efekt cytotoksyczny w keratynocytach. Innym możliwym wyjaśnieniem byłoby to, że guz wydziela peptydy wzrostowe, a lek chemioterapeutyczny przerywa ten cykl, prowadząc do stanu zapalnego, uzasadniając w ten sposób genezę objawu Leser-Trelat 10. Nie można jednak wykluczyć istnienia zjawiska nadwrażliwości, biorąc pod uwagę, że naciek limfocytów skórnych jest związany z zapaleniem tych zmian skórnych.

Gdy analog nukleozydów wywołuje zapalenie tylko w małych rogowaceniach łojotokowych, może klinicznie naśladować rozsianą opryszczkę zwykłą 3. Większe zmiany, nawet w stanie zapalnym, zachowują cechy rogowacenia łojotokowego i są pomocne w różnicowaniu z innymi chorobami pęcherzykowymi. Badanie histopatologiczne może również przyczynić się do rozpoznania takich przypadków.

Oprócz wymienionych leków, 5-fluorouracil, docetaksel, winkrystyna, doksorubicyna, daktynomycyna i cisplatyna mogą również powodować zapalenie w rogowaceniu łojotokowym 4.

Nadżerki polekowe, wykwity wirusowe, zakażenia grzybicze i bakteryjne, przerzuty skórne pierwotnych nowotworów są rozpoznaniami różnicowymi, które należy wziąć pod uwagę 7,8.

Jeśli reakcja jest samoograniczająca się, stosowanie NA nie jest przeciwwskazane w przypadku zapalenia rogowacenia łojotokowego wywołanego przez te czynniki. Nawrót zapalenia może być obserwowany lub nie, gdy pacjenci są ponownie eksponowani na NA 5,7.

Dermatolodzy muszą być świadomi i wiedzieć, jak wcześnie wykryć działania niepożądane wywołane przez chemioterapeutyki i rozpocząć odpowiednie leczenie, aby nie przerywać proponowanego schematu onkologicznego.

4. Williams JV, Helm KF, Long D. Chemotherapy-induced inflammation in seborrheic keratoses mimicking disseminated herpes zoster. J Am Acad Dermatol. 1999;40:643-4

5. Chu CY, Yang CH, Chiu HC. Inflammation of seborrheic keratoses due to docetaxel treatment. Acta Derm Venereol. 2001;81:316-7

6. Kechijian P, Sadick NS, Mariglio J, Schulman P. Cytarabine-induced inflammation in the seborrheic keratoses of Leser-Trelat. Ann Intern Med. 1979;91:868-9

8. Chun YS, Chang SN, Oh D, Park WH.. A case of cutaneous reaction to chemotherapeutic agents showing epidermal dysmaturation. J Am Acad Dermatol. 2000;43:358-60