Acid-sensing ion channels (ASICs) are voltage-independent cation channels that detect decreases in extracellular pH. Dysregulacja ASIC leży u podstaw wielu patologii. Szczególnym zainteresowaniem cieszy się ASIC3, który jest uznawany za kluczowy sensor bólu indukowanego kwasem i ma znaczenie w powstawaniu bólu w stanach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów. Dlatego też identyfikacja nowych modulatorów ASIC3 i mechanistyczne zrozumienie, w jaki sposób związki te modulują ASIC3, może być ważne dla rozwoju nowych strategii przeciwdziałania szkodliwym skutkom dysregulacji aktywności ASIC3 w stanach zapalnych. Tutaj opisujemy identyfikację nowych modulatorów ASIC3 opartych na agoniście ASIC3, 2-guanidyno-4-metylochinazolinie (GMQ). Żywności i Leków (FDA), wybrano 5 związków i przetestowano je pod kątem ich modulacji szczurzej ASIC3 (rASIC3) za pomocą elektrofizjologii patch-clamp na całych komórkach. Spośród wybranych leków, guanabenz (GBZ), agonista α2-adrenoreceptorów, wywierał podobny do GMQ wpływ na rASIC3, aktywując kanał w fizjologicznym pH (pH 7,4) i wzmacniając jego odpowiedź na łagodne, kwaśne (pH 7) bodźce. Sephin1, pochodna GBZ pozbawiona aktywności α2-adrenoreceptorowej, została zaproponowana jako selektywny inhibitor podjednostki regulatorowej fosfatazy białkowej 1 indukowanej stresem (PPP1R15A) o obiecującym potencjale terapeutycznym w leczeniu stwardnienia rozsianego. Stwierdziliśmy jednak, że podobnie jak GBZ, sefin1 aktywuje rASIC3 w pH 7,4 i potęguje jego odpowiedź na kwaśną stymulację (pH 7), co oznacza, że sefin1 jest nowym modulatorem rASIC3. Ponadto, eksperymenty dokowania wykazały, że podobnie jak GMQ, GBZ i sefin1 prawdopodobnie oddziałują z domeną czujnika ligandu nieprotonowego rASIC3. Ogólnie rzecz biorąc, dane te pokazują przydatność analizy obliczeniowej do identyfikacji nowych modulatorów ASIC3, które mogą być zweryfikowane za pomocą analizy elektrofizjologicznej i mogą prowadzić do rozwoju lepszych związków ukierunkowanych na ASIC3 w leczeniu stanów zapalnych.