Chronic Stress Leads to Premature Immunosenescence and Increased Inflammaging

Immunosenescence może być znacząco uwarunkowana stresem psychologicznym i związanymi z nim hormonami stresu. Istnieją niesamowite podobieństwa między immunosenescencją a zmianami immunologicznymi związanymi ze stresem. Rzeczywiście, większość komórkowych i molekularnych zmian obserwowanych podczas immunosenescencji jest podobnie stwierdzana u dorosłych w przewlekłym stresie lub podczas długotrwałej terapii doustnymi lub dożylnymi glikokortykoidami (GCs). Na przykład, u zestresowanych dorosłych wykazano istotną inwolucję grasicy, upośledzoną liczbę i funkcje komórek T, zwiększoną liczbę komórek NK i neutrofili, wyższy poziom cytokin prozapalnych w osoczu, zwiększony stres oksydacyjny i skrócone telomery w porównaniu z osobami niestresującymi się. Zmiany te zostały powiązane z większą zachorowalnością i śmiertelnością u osób poddanych stresowi. Kilka patologii związanych z wiekiem jest rzeczywiście obserwowanych po nadmiernej ekspozycji na GC, w tym atrofii mięśni, osteoporozy / hiperkalcemii, hiperglikemii / hiperlipidemii, miażdżycy, cukrzycy typu 2 i dużej depresji .

Wcześniej wykazaliśmy, że ściśle zdrowe starzenie się jest związane ze znacznym stresem psychologicznym. W szczególności stwierdzono, że ściśle zdrowe osoby starsze są bardziej zestresowane, niespokojne i przygnębione niż młodzi dorośli. Równolegle, mieli oni zwiększony stosunek kortyzolu : dehydroepiandrosteronu (DHEA) w porównaniu z młodymi dorosłymi. Upośledzone wydzielanie DHEA, wraz ze wzrostem kortyzolu, skutkuje zwiększoną ekspozycją komórek limfoidalnych na szkodliwy wpływ aktywności GC. Istotnie, istnieje ważna interakcja pomiędzy układem immunologicznym i endokrynologicznym, a zwiększony stosunek kortyzolu do DHEA koreluje z obniżoną proliferacją komórek T i upośledzoną wrażliwością komórek na działanie GC. DHEA ma działania anty-GC, które mogą buforować skutki zapalenia i stresu oksydacyjnego. Wynika z tego, że zmienione funkcje neuroendokrynne, zwłaszcza te związane z aktywacją osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), mogą leżeć u podstaw kilku cech immunosenescencji.

Poprzednia praca zasugerowała możliwe powiązania między endokrynnym starzeniem się a immunosenescencją, przy czym związane z wiekiem wzrosty cytokin zapalnych wpływają na uwalnianie hormonów i odwrotnie, zmiany hormonalne związane ze starzeniem się wpływają na sieci cytokin. Rzeczywiście, od dawna wiadomo, że cytokiny prozapalne mogą łatwo aktywować oś HPA podczas infekcji i po podaniu cytokin. Cytokiny zapalne wpływają również na ogólnoustrojową produkcję aktywnego kortyzolu z nieaktywnego kortyzonu, poprzez zwiększoną ekspresję i aktywację enzymu kortykosteroidowej 11-beta-dehydrogenazy izozymu 1 (11-β-HSD1). W innych badaniach powiązano związany z wiekiem spadek produkcji DHEA ze zwiększonym stężeniem IL-6 w surowicy. Względny nadmiar GC wynikający ze zwiększonego stosunku kortyzolu do DHEA może być związany z przyspieszonymi cechami starzenia zapalnego. Pozostaje jednak pytanie: w jaki sposób tak silne hormony przeciwzapalne (tj. GC) promują zapalenie? Po pierwsze, zwiększone stężenie GC mogłoby prowadzić do zwiększenia ilości tłuszczu w jamie brzusznej (co obserwuje się podczas starzenia się lub leczenia GC) i rozwoju zespołu metabolicznego. Adipocyty i naciekające makrofagi wydzielają różne adipokiny (np. IL-6, IL-18, leptynę i TNF-α), które docierają do krążenia i mogą przyczyniać się do zapalenia. Po drugie, chronicznie podwyższony poziom GC sprawiłby, że komórki odpornościowe stałyby się bardziej odporne na działanie steroidów. Związana z wiekiem nabyta oporność na steroidy uczyniłaby komórki słabo reagujące na przeciwzapalne działania endogennych GC i w ten sposób prowadziłaby do większej ilości obwodowego stanu zapalnego.

Nałożenie przewlekłego stresu na immunosenescencję ma ważne szkodliwe konsekwencje dla zdrowia osób starszych. Jednym z powszechnie stosowanych modeli przewlekłego stresu podczas starzenia się jest opieka nad członkiem rodziny z demencją. W porównaniu z osobami, które nie sprawują opieki, osoby, które opiekują się małżonkiem z udarem mózgu lub demencją, zgłaszają więcej chorób zakaźnych, mają gorszą odpowiedź immunologiczną na wirusa grypy, prezentują powolne gojenie się ran, są bardziej narażone na rozwój łagodnego nadciśnienia tętniczego i mogą być bardziej zagrożone chorobą wieńcową. These important clinical changes are certainly implicated with the overall increase in the relative risk of mortality among caregivers.

Chronic stress during aging leads to accelerated immunosenescence. Poprzednie badanie wykazało, że IL-6 może mieć wpływ na zwiększoną zachorowalność w populacjach osób sprawujących opiekę. W badaniu podłużnym prowadzonym przez 6 lat autorzy zaobserwowali, że średnie tempo wzrostu IL-6 u opiekunów było około cztery razy większe niż u osób, które nie sprawowały opieki. Przewlekły stres u osób starszych wiąże się również z dalszym wzrostem stężenia CRP w osoczu. Miller i wsp. stwierdzili ostatnio zwiększoną ekspresję NF-κB, kluczowego prozapalnego czynnika transkrypcyjnego, w komórkach rodzinnych opiekunów pacjentów z guzami mózgu. Wcześniej wykazaliśmy, że starsi opiekunowie pacjentów z demencją mieli zmniejszoną proliferację komórek T w połączeniu z podwyższonym poziomem kortyzolu w porównaniu z niezestresowanymi osobami starszymi. Co więcej, limfocyty opiekunów były bardziej odporne na GCs w porównaniu z nie-opiekunami. Taken razem, te wyniki sugerują , że przewlekły stres przyspiesza zapalenie i prowadzi do przedwczesnego starzenia się cech T cells.

Zwiększony stres oksydacyjny był również związany z przewlekłym stresem u osób starszych. Chociaż oxi-inflammaging został omówiony tutaj w kontekście związanego z wiekiem spadku funkcji fizjologicznych (w tym tych z układu odpornościowego), należy zauważyć, że starsze osoby, które pozostają zdrowe mają podobne poziomy stresu oksydacyjnego do tych z młodych dorosłych , lub przynajmniej porównywalne obrony antyoksydacyjnej . Dlatego wydaje się, że czynniki związane ze stylem życia, takie jak palenie tytoniu, siedzący tryb życia i stres psychologiczny mają istotny szkodliwy wpływ na oksydację. W kilku badaniach odnotowano zwiększoną ilość markerów oksydacyjnych związanych z ostrym lub przewlekłym stresem psychologicznym u ludzi. Istnieją również dowody na zwiększony stres oksydacyjny i krótsze telomery u pacjentów z dużą depresją i chorobą dwubiegunową. Co ciekawe, zaburzenia nastroju i choroba dwubiegunowa są charakterystycznie związane z przewlekłym zapaleniem o niskim stopniu nasilenia, co sugeruje zwiększone stężenie w osoczu cytokin prozapalnych i reagentów ostrej fazy (np. CRP). Duża depresja (lub stany depresyjne) jest dość powszechna w populacjach osób starszych, a stres oksydacyjny związany ze stresem może prowadzić do przyspieszonego starzenia się komórek i nasilenia stanu zapalnego. Podstawowe czynniki łączące stres psychologiczny, depresję i stres oksydacyjny są nadal niejasne, ale mogą być częściowo pośredniczone przez wzrost stosunku kortyzolu : DHEA.

.