Zespół hiperimmunoglobulinemii E (HIES)
HIES jest rzadkim zaburzeniem odporności charakteryzującym się bardzo wysokim poziomem IgE w połączeniu z atopowym zapaleniem skóry oraz nawracającymi zakażeniami skórnymi i zatokowo-płucnymi.158,159 Zespół Joba jest podgrupą HIES. Atopowe zapalenie skóry występuje u 100% pacjentów, zwykle w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a jego nasilenie jest zmienne. Osoby dotknięte tą chorobą często występują również w okresie noworodkowym lub niemowlęcym z grudkowo-krostkowymi objawami świądu, zwłaszcza na twarzy, które w biopsji zmienionej chorobowo skóry wykazują eozynofilowe zapalenie mieszków włosowych lub eozynofilowe zapalenie skóry.160
Infekcje często rozpoczynają się w ciągu pierwszych 3 miesięcy życia. Wczesnym objawem klinicznym może być również kandydoza skóry (83%).159 Skórne zakażenia S. aureus mogą przybierać postać złuszczonych, pokrytych strupem blaszek, krost, bruzd, zapalenia tkanki łącznej, paronychii, zapalenia węzłów chłonnych lub ropni, zwłaszcza na szyi, skórze głowy, w okolicy okołooczodołowej, pachach i pachwinach (ryc. 3.31). Ropnie są lekko rumieniowate i tkliwe, ale nie w takim stopniu, jak u osób zdrowych. Chociaż u niektórych pacjentów występują tylko objawy skórne,161 pacjenci z HIES zazwyczaj mają nawracające zapalenia oskrzeli i płuc z następstwami w postaci odmy, bronchiektaz i, u 77% pacjentów, tworzenia się pneumatocele. Pneumatocele mają tendencję do utrzymywania się i stają się miejscem kolejnych zakażeń bakteriami (pseudomonas) lub grzybami (aspergillus, scedosporium). Rzadko dochodzi do masywnego krwioplucia. Innymi częstymi miejscami zakażenia są uszy, błony śluzowe jamy ustnej, zatoki i oczy. Zakażenia trzewne inne niż zapalenie płuc są rzadkie.
Pacjenci z HIES rozwijają postępującą szorstkość twarzy,158 prawdopodobnie odzwierciedlającą zarówno nieprawidłowości kostne, jak i nawracające ropnie twarzy. Osteopenia jest zwykle wykrywana, a pacjenci mają zwiększone ryzyko złamań kości, często z powodu nierozpoznanego lub niewielkiego urazu. Skolioza występuje u 64% pacjentów w wieku 16 lat lub starszych, a nadwyprostność stawów odnotowano u 70% pacjentów. Nieprawidłowości stomatologiczne związane z zespołem HIES obejmują zatrzymanie zębów pierwotnych, brak wyrzynania się zębów wtórnych oraz opóźnioną resorpcję korzeni zębów pierwotnych. Inne cechy to ogniskowa hiperintensywność mózgu i zwiększona częstość występowania chłoniaków.
Autosomalny recesywny zespół HIES występuje rzadziej i różni się od postaci dominującej obecnością nietypowych zakażeń (prątki i salmonella), zakażeń wirusowych (mięczak, opryszczka), zmian neurologicznych (tętniaki i udary) oraz zwiększonym ryzykiem problemów autoimmunologicznych (niedokrwistość, małopłytkowość i zapalenie naczyń).162
Diagnoza HIES jest w dużej mierze oparta na wynikach klinicznych163 i obecności bardzo wysokich poziomów IgE. Nie ma specyficznych testów potwierdzających diagnozę, poza znalezieniem mutacji związanych z HIES (patrz poniżej). Pacjenci mają znacznie podwyższony poziom poliklonalnych IgE. Chociaż poziomy >2000 IU/mL są potrzebne do rozważenia diagnozy u starszych dzieci i dorosłych, normalne poziomy IgE u niemowląt (0-50 IU/mL) są znacznie niższe niż u starszych dzieci. 10-krotny wzrost poziomu IgE powyżej normalnego poziomu dla wieku powinien skłonić do rozważenia HIES, chociaż takie poziomy IgE są częstsze w atopowym zapaleniu skóry bez HIES.164 Osoby dotknięte chorobą mają tendencję do posiadania przeciwciał IgE skierowanych przeciwko S. aureus i candida. Poziomy IgE nie są związane z przebiegiem klinicznym i mogą obniżyć się do normalnego poziomu u dotkniętych osób dorosłych. U około 93% pacjentów występuje eozynofilia krwi i plwociny.159 Odnotowano nieprawidłową chemotaksję leukocytów wielojądrzastych i monocytów, ale ma ona charakter przejściowy i nie jest skorelowana z zakażeniem. Odporność komórkowa (Th1-driven) jest również często nieprawidłowa i może objawiać się jako anergia na testy skórne, zmieniona odpowiedź w mieszanej hodowli leukocytów i upośledzona odpowiedź blastogenna na specyficzne antygeny, takie jak Candida i tężec. Spadek liczby komórek B pamięci (CD27+) jest znacznie zmniejszony u 80% pacjentów, w przeciwieństwie do osób z atopowym zapaleniem skóry i wysokim poziomem IgE.165
Większość osób z HIES ma postać autosomalną dominującą, która wynika z mutacji w genie kodującym transduktor sygnału i aktywator transkrypcji 3 (STAT3).166,167 Nie wszyscy pacjenci mają jednak mutacje STAT3, a drugie miejsce występowania zostało zlokalizowane na chromosomie 4q.163 Cechy kliniczne HIES przypisano nieprawidłowościom w sygnalizacji STAT3 i rozwoju komórek Th17, co prowadzi do niewystarczającej ekspresji IL-17 i IL-22 (zmniejszenie stężenia peptydów przeciwdrobnoustrojowych, a w konsekwencji zakażenia S. aureus i kandydozą).168 W autosomalnie recesywnym HIES stwierdzono homozygotyczne mutacje w kinazie tyrozynowej 2, która aktywuje STAT3, lub w dedyktorze cytokinezy (DOCK8), który reguluje cytoszkielet aktyny;169,170 dodatkowe cechy kliniczne przypisano dodatkowym zaburzeniom w produkcji cytokin IL-12 i interferonu α/β.
Zespół HIES należy odróżnić od wielu innych zaburzeń, w których stężenie IgE może być podwyższone. Najczęstszym z nich jest atopowe zapalenie skóry, które wykazuje podobne zapalne cechy skórne i często bardzo wysokie poziomy IgE, zwłaszcza w ciężkim przebiegu;164 jednoczesna obecność ropni, szorstkiej twarzy, infekcji pozaskórnych oraz nieprawidłowości zębowych i kostnych w HIES może umożliwić różnicowanie. Zespół Wiskotta-Aldricha (patrz poniżej) można odróżnić na podstawie trombocytopenii z wybroczynami skórnymi i epizodami krwotocznymi. Eozynofilię i podwyższony poziom IgE z zapaleniem skóry można również zaobserwować u pacjentów z zespołem DiGeorge’a, zespołem Omenn typu ciężkiego złożonego niedoboru odporności, chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) i wybiórczym niedoborem IgA.
Podstawą terapii HIES są antybiotyki przeciw gronkowcowi, a pacjenci są zwykle leczeni profilaktycznie trimetoprimem-sulfametoksazolem. W przypadku rozwoju innych zakażeń bakteryjnych lub grzybiczych, infekcje muszą być leczone odpowiednimi antybiotykami alternatywnymi. Rekombinowany interferon-γ wykazuje niejednorodną skuteczność. Ropnie skórne i płucne często wymagają nacięcia i drenażu. Pneumatocele powinny być usuwane chirurgicznie, zwłaszcza jeśli są obecne dłużej niż 6 miesięcy, aby zapobiec superinfekcji bakteryjnej. Omówiona powyżej terapia atopowego zapalenia skóry jest również przydatna w HIES; omalizumab poprawił ciężkie zapalenie skóry u opornego pacjenta ze stosunkowo niskim poziomem IgE.171
.