Genetyczna przyczyna małopłytkowości immunologicznej jest niejasna. Stan ten występuje, gdy własny układ odpornościowy organizmu działa nieprawidłowo i atakuje tkanki i narządy organizmu (autoagresja). W normalnych warunkach układ odpornościowy wytwarza białka zwane przeciwciałami, które przyczepiają się do określonych obcych cząstek i zarazków, oznaczając je do zniszczenia. W trombocytopenii immunologicznej układ odpornościowy nieprawidłowo niszczy płytki krwi i wytwarza ich mniej niż normalnie. Osoby z trombocytopenią immunologiczną wytwarzają przeciwciała, które atakują normalne płytki krwi. Płytki krwi są niszczone i eliminowane z organizmu, co prowadzi do niedoboru tych komórek u osób dotkniętych chorobą. Niektóre z tych przeciwciał wpływają również na komórki w szpiku kostnym, które produkują płytki krwi (znane jako megakariocyty), co prowadzi do zmniejszenia produkcji płytek krwi, dalej zmniejszając ich liczbę we krwi.

W przypadku niektórych osób z małopłytkowością immunologiczną, nieprawidłowe reakcje immunologiczne mogą zbiegać się z zakażeniem pewnymi wirusami lub bakteriami. Ekspozycja na tych obcych najeźdźców może wyzwolić organizm do walki z infekcją, ale układ odpornościowy również błędnie atakuje płytki krwi.

Wersje genetyczne (polimorfizmy) w kilku genach zostały znalezione u niektórych osób z małopłytkowością immunologiczną i mogą zwiększać ryzyko nieprawidłowych reakcji immunologicznych. Jednak udział tych zmian genetycznych w rozwoju małopłytkowości immunologicznej jest niejasny.

Gdy stan ten jest spowodowany ukierunkowanym niszczeniem płytek krwi przez własne komórki odpornościowe organizmu, jest znany jako pierwotna małopłytkowość immunologiczna. Małopłytkowość immunologiczna po zakażeniu bakteryjnym lub wirusowym jest uważana za pierwotną, ponieważ zakażenie wywołuje reakcję immunologiczną swoistą dla płytek krwi, zwykle bez żadnych innych oznak lub objawów. Jednakże, małopłytkowość immunologiczna może być cechą innych zaburzeń immunologicznych, takich jak wspólny zmienny niedobór odporności, który występuje, gdy układ odpornościowy ma zmniejszoną zdolność do ochrony organizmu przed obcymi najeźdźcami, lub innych zaburzeń autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy. Małopłytkowość immunologiczna może również występować z innymi zaburzeniami krwi, w tym z formą raka tkanki krwiotwórczej znaną jako przewlekła białaczka limfocytowa oraz z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Kiedy małopłytkowość immunologiczna jest cechą innych zaburzeń, stan ten jest znany jako wtórna małopłytkowość immunologiczna.