Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego jest rzadkie, gdy ifosfamid jest podawany z mesną. Częstym i ograniczającym dawkę działaniem niepożądanym jest encefalopatia (zaburzenie czynności mózgu). Występuje ona w jakiejś formie u nawet 50% osób otrzymujących ten środek. W reakcji tej prawdopodobnie pośredniczy aldehyd chloroacetalowy, jeden z produktów rozpadu cząsteczki ifosfamidu, który ma właściwości chemiczne podobne do aldehydu octowego i wodzianu chloralu. Objawy encefalopatii ifosfamidowej mogą być różne – od łagodnych (trudności z koncentracją, zmęczenie), przez umiarkowane (majaczenie, psychoza), po ciężkie (stan padaczkowy bezdrgawkowy lub śpiączka). U dzieci może to zaburzać rozwój neurologiczny. Oprócz mózgu, ifosfamid może również wpływać na nerwy obwodowe. Ciężkość reakcji może być sklasyfikowana według kryteriów National Cancer Institute lub Meanwell (stopień I-IV). Wcześniejsze problemy z mózgiem i niski poziom albumin we krwi zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia encefalopatii ifosfamidowej. W większości przypadków reakcja ta ustępuje samoistnie w ciągu 72 godzin. Jeśli wystąpi ona podczas wlewu leku, zaleca się przerwanie wlewu. Najskuteczniejszym leczeniem ciężkiej encefalopatii (stopnia III-IV) jest dożylne podanie roztworu błękitu metylenowego, który wydaje się skracać czas trwania encefalopatii; dokładny mechanizm działania błękitu metylenowego jest niejasny. W niektórych przypadkach błękit metylenowy może być stosowany jako profilaktyka przed podaniem kolejnych dawek ifosfamidu. Inne metody leczenia obejmują podawanie albumin i tiaminy oraz dializę jako metodę ratunkową.

Ifosfamid może również powodować kwasicę z prawidłową luką anionową, a konkretnie nerkową kwasicę cewkową typu 2.

.