Vitamin D Toxicity, Hypercalcemia, and Hypercalciuria
Hypervitaminosis D występuje, gdy ekstremalnie duże dawki witaminy D są podawane doustnie, lub w kontekście dużych dawek miejscowych na zapaloną skórę, lub poprzez zwiększoną endogenną produkcję w kilku stanach chorobowych (sarkoidoza, itp.). Toksyczność po podaniu kalcytriolu jest o wiele bardziej prawdopodobna, ponieważ omija on mechanizmy ochronne organizmu, dzięki którym hiperkalcemia wyłącza wydzielanie PTH i hamuje aktywność nerkowego CYP27B1. Toksyczność witaminy D charakteryzuje się różnymi objawami klinicznymi, takimi jak hiperkalcemia, hiperkalciuria, zwapnienia ektopowe, hiperfosfatemia, kamica nerkowa, wielomocz i polidypsja, nadciśnienie, anoreksja, nudności, wymioty i zaparcia. Nadmierna ekspozycja na słońce nie powoduje objawowej hiperkalcemii, ze względu na fotodegradację prewitaminy D3 do nieaktywnych steroli (tachysterol i lumisterol) w skórze, a także ochronny efekt produkcji melaniny w napromieniowanej skórze, która działa jak naturalny filtr przeciwsłoneczny. Toksyczne dawki witaminy D nie zostały ustalone dla wszystkich grup wiekowych. Chociaż toksyczność witaminy D występuje zwykle przy podawaniu dawek dziennych większych niż 10 000 IU/dobę (250 μg/dobę), zwiększoną częstość występowania nefrokalcynozy stwierdzono przy znacznie niższych dawkach witaminy D3 (400-1000 IU/dobę, 10-25 μg/dobę) w badaniu klinicznym WHI, gdy podawano ją wraz z suplementami wapnia. Dlatego zaleca się monitorowanie toksyczności przy podawaniu dawek witaminy D powyżej 50 μg/dobę (2000 IU/dobę) lub niższych dawek przewlekle wraz z suplementami wapnia. Witamina D2 i D3 powodują bardziej długotrwałą toksyczność niż 25(OH)D lub 1,25(OH)D z powodu zwiększonej rozpuszczalności w lipidach, co skutkuje możliwością przedłużonej toksyczności do 18 miesięcy .
Nadnerczowa 1α-hydroksylaza odgrywa kluczową rolę w niektórych stanach hiperkalcemii. Dowód na kliniczne znaczenie pozanadnerczowej produkcji 1,25(OH)2D został po raz pierwszy dostarczony z badań na anefrycznym pacjencie z sarkoidozą, u którego rozwinęła się hiperkalcemia. Podczas gdy nerkowa 1α-hydroksylaza jest pod kontrolą zwrotną wapnia, hormonu przytarczyc, FGF23 i fosforanów, ale nie steroidów, pozanadnerczowa makrofagowa 1α-hydroksylaza wykazuje zwiększoną wrażliwość na kortykosteroidy, ale nie jest wrażliwa na regulacyjny wpływ PTH lub fosforanów. W modelu zaproponowanym przez Hewisona i Adamsa makrofag, w którym brakuje 24-hydroksylazy, byłby pozbawiony innego mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego, który kieruje 1,25(OH)2D w stronę nieaktywnych metabolitów. Można się spodziewać, że hiperkalcemia wystąpi u 7% do 24% pacjentów z sarkoidozą. Wykazano, że hodowane makrofagi pęcherzyków płucnych od pacjentów z rozsianą sarkoidozą płucną są zdolne do wytwarzania 1,25(OH)2D w nadmiarze, w porównaniu z makrofagami od pacjentów z mniej nasiloną chorobą. Oprócz sarkoidozy, inne choroby ziarniniakowe były związane z hiperkalcemią i podwyższonym poziomem 1,25(OH)2D, w tym gruźlica, trąd, ziarniniakowatość wywołana przez krzem, rozsiana kandydoza i inne grzybicze choroby ziarniniakowe, takie jak kokcydiomikoza. Zarówno chłoniak Hodgkina, jak i nieziarniczy były związane z podwyższonym poziomem 1,25(OH)2D. Badania sugerują jednak, że sama komórka chłoniaka może nie być odpowiedzialna za aktywność 1α-hydroksylazy stwierdzaną u pacjentów z chłoniakiem, ale raczej to makrofagi z nią związane produkują 1,25(OH)2D.
Podwyższony poziom 1,25(OH)2D obserwuje się podczas ciąży i terapii estrogenowej. DBP jest stymulowany przez estrogeny i zarówno całkowity, jak i wolny poziom 1,25(OH)2D jest podwyższony podczas ciąży i terapii estrogenowej. Uważa się, że tylko wolny hormon jest aktywny. Zwiększone stężenie 1,25(OH)2D może zwiększać jelitowe wchłanianie wapnia, które ma miejsce w czasie ciąży i jest niezbędne do dostarczania wapnia do rozwijającego się szkieletu płodu. Metabolizm witaminy D podczas ciąży został przejrzany .
Idiopatyczna hiperkalciuria, najczęstsza forma choroby kamicy nerkowej, charakteryzuje się hiperabsorpcją wapnia, hiperkalciurią i normalnym lub podwyższonym poziomem 1,25(OH)2D . Hiperkalciuria u szczurów tworzących genetyczną kamicę hiperkalciuryczną (GHS) była badana jako model ludzkich warunków hiperabsorpcji wapnia w jelitach. Szczury GHS z prawidłowym poziomem 1,25(OH)2D w surowicy są hiperabsorpcyjne i mają większą niż normalnie liczbę VDR w jelitach, nerkach i kościach. Podwyższenie VDR jest związane z obniżeniem regulacji produktu genu Snail i odwrotnie w prawidłowej i złośliwej tkance jelita grubego. Wyniki te dostarczają dowodów na to, że podwyższona VDR u szczurów z GHS prawdopodobnie występuje z powodu derepresji wynikającej z obniżonego wiązania Ślimaka do promotora VDR i hiperacetylacji histonu H(3) . Szczury z GHS reagują na umiarkowane dawki 1,25(OH)2D3 poprzez wzrost ekspresji genu VDR, co sugeruje, że szczury z GHS mogą być podatne na niewielkie wahania stężenia 1,25(OH)2D3 w surowicy, które mogą patologicznie wzmacniać działanie 1,25(OH)2D3 na metabolizm wapnia, co przyczynia się do hiperkalciurii i tworzenia kamieni. Jak bardzo proces ten jest podobny do kamicy nerkowej u ludzi, nie jest jeszcze jasne.