Hyperhomocysteinemia Model: Primary Vascular Pathology-Microhemorrhage

Hyperhomocysteinemia (HHcy) jest uznawana za niezależny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Bostom et al., 1999), a także choroby Alzheimera (Oulhaj et al., 2010; Hooshmand et al., 2013). Podwyższony poziom samej homocysteiny w osoczu indukuje deficyty poznawcze zarówno w modelach mysich, jak i szczurzych (Sudduth i in., 2013; Troen i in., 2008; Troen, 2005; Jadavji i in., 2012). HHcy może być osiągnięta genetycznie lub poprzez modyfikację diety. Genetycznie, delecja genów syntazy cystationiny-beta (CBS) lub reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR) skutkuje powstaniem HHcy (Jadavji i wsp., 2012; Lentz i wsp., 2000; Mikael i wsp., 2009). HHcy jest klasyfikowana jako łagodna (12-30 μmol/L), umiarkowana (30-100 μmol/L) lub ciężka (>100 μmol/L) (Ernest et al., 2005). U myszy, HHcy może być wywołana przez podawanie diety ubogiej w witaminy B6, B12 i B9 uzupełnionej metioniną przez 14 tygodni do 6 miesięcy. Dieta ta powoduje, że szlak metaboliczny 1-węglowy do produkcji HHcy z minimalnym rozpadem do cysteiny. Myszy w wieku 6-12 miesięcy wykazują znaczne podwyższenie poziomu homocysteiny w osoczu zarówno u myszy typu dzikiego (WT), jak i myszy APP/presenilina (PS1), gdy są karmione tą dietą (Sudduth i in., 2013, 2014). Ponadto, delecja genu MTHFR lub genu CBS powoduje HHcy u myszy (Lentz i in., 2000; Chen i in., 2001; Devlin i in., 2004). Wreszcie, suplementacja diety myszy Hcy może skutkować łagodną HHcy (Thampi i wsp., 2008).

Sudduth i wsp. (2014) stwierdzili u myszy APP/PS1 z umiarkowaną HHcy, że HHcy nie wpływała na poziom amyloidu beta (Aβ), ale odkładanie amyloidu było bardziej związane z naczyniami krwionośnymi. W korze czołowej i hipokampie zaobserwowano 50%-60% redukcję amyloidu miąższowego i ponad dwukrotnie mniejszą ilość CAA u myszy APP/PS1 z HHcy w porównaniu do myszy APP/PS1 z grupy kontrolnej. Ponadto stwierdzono addytywny wpływ HHcy u myszy APP/PS1 na deficyty behawioralne w labiryncie wodnym z ramieniem promieniowym. Inne badania wykazały również w modelach mysich, że HHcy nie zmienia znacząco poziomu Aβ (Bernardo et al., 2007; Zhuo i Pratico, 2010). Co ważne, wyniki te wydają się przekładać na stan człowieka, gdzie podwyższony poziom homocysteiny w osoczu wiązał się ze zwiększoną atrofią hipokampa, niezależną od obciążenia amyloidem mózgu (Choe i in., 2014).

Mechanizm(y) leżący(e) u podstaw, przez który HHcy powoduje patologię mózgowo-naczyniową i upośledzenie funkcji poznawczych, pozostaje słabo poznany w czasie pisania tego rozdziału; jednakże badania są w toku. Główny nacisk kładzie się na stres oksydacyjny i odpowiedź zapalną. Myszy z umiarkowaną HHcy wykazują znaczącą odpowiedź prozapalną w mózgu, jak wykazano przez ekspresję cytokin, takich jak interleukina (IL) 1β, czynnik martwicy nowotworów (TNF) α i IL-6 (Sudduth i in., 2013). Ponadto, gdy HHcy była indukowana u myszy APP/PS1, stan neurozapalny wydawał się przechodzić ze stanu naprawy rany/przeciwzapalnego do stanu prozapalnego (Sudduth i in., 2014), wskazując, że HHcy jest silnym bodźcem zapalnym.

MMP9 jest krytycznym mediatorem transformacji krwotocznej po mózgowym zdarzeniu niedokrwiennym, tworzeniu WML i rozpadu BBB w VCID (Klein i Bischoff, 2011; Candelario-Jalil i in., 2011). MMP9 jest również regulowany przez cytokiny prozapalne IL-1b i TNFα (Klein i Bischoff, 2011; Loesch i in., 2010; Chakrabarti i in., 2006). Z kolei MMP9 reguluje aktywne formy tych cytokin. Zwiększona ekspresja i aktywność układu MMP9 była związana z krwotokiem mózgowym będącym następstwem CAA (Sudduth i wsp., 2014; Lee i wsp., 2005; Hernandez-Guillamon i wsp., 2012; Zhao i wsp., 2015).

Hallacoglu i wsp. (2011) opracowali nieinwazyjną metodę spektroskopii w bliskiej podczerwieni w celu uzyskania ilościowych, dynamicznych pomiarów bezwzględnego stężenia hemoglobiny mózgowej i wysycenia tlenem. Metoda ta może pomóc w określeniu stopnia dysfunkcji mikronaczyniowej w VCID. Szczury karmione dietą ubogą wyłącznie w foliany wykazywały istotnie niższe wartości wyjściowe oksyhemoglobiny, całkowitego stężenia hemoglobiny i wysycenia hemoglobiny tlenem. Dlatego nieprawidłowości mikronaczyniowe i zmniejszone dostarczanie tlenu jest potencjalnym mechanizmem upośledzenia funkcji poznawczych w HHcy.