Hiperekpleksja jest znana jako spowodowana przez różne geny, kodujące zarówno białka pre- jak i postsynaptyczne. Wyświetlane objawy, jak również formy dziedziczenia, różnią się w zależności od tego, który gen jest dotknięty.
GLRA1Edit
Pierwszym genem powiązanym jednoznacznie z hiperekpleksją był GLRA1. Gen GLRA1 koduje podjednostkę alfa-1 receptora glicyny, która wraz z podjednostką beta receptora glicyny tworzy synaptyczne receptory glicyny. Inhibicyjne receptory glicyny są kanałami chlorkowymi bramkowanymi ligandami, które ułatwiają szybkie odpowiedzi w pniu mózgu i rdzeniu kręgowym. Homomeryczne receptory glicyny złożone wyłącznie z podjednostek alfa-1 wykazują normalną elektrofizjologię kanału jonowego, ale nie są sekwestrowane w złączu synaptycznym. Natywne receptory glicyny mają więc być heteromerami podjednostek alfa-1 i beta, w stosunku 3:2 lub 2:3.
Wewnątrz tych heteromerów uważa się, że podjednostki alfa-1 wiążą glicynę i ulegają zmianie konformacyjnej, wywołując zmianę konformacyjną w pentamerze, powodując otwarcie kanału jonowego. Chociaż początkowo opisywano dziedziczenie autosomalne dominujące, istnieje co najmniej tyle samo przypadków dziedziczenia autosomalnego recesywnego. Jak dotąd, ogólna zasada jest taka, że mutacje powodujące strukturalnie normalne białka, które nie mogą wiązać glicyny lub nie mogą prawidłowo przejść wymaganej zmiany konformacyjnej, będą skutkować dominującą formą choroby, podczas gdy mutacje powodujące obcięte lub dziko zniekształcone podjednostki, które nie mogą być zintegrowane z białkiem receptora, będą skutkować formą recesywną.
GLRBEdit
Gen GLRB koduje podjednostkę beta receptora glicyny. Homomeryczne receptory glicyny składające się z podjednostek beta nie otwierają się w odpowiedzi na stymulację glicyną, jednak podjednostka beta jest niezbędna do prawidłowej lokalizacji receptora poprzez jej interakcje z gefiryną, co powoduje grupowanie się receptorów w szczelinie synaptycznej. Jako takie, defekty w obrębie genu GLRB wykazują dziedziczenie autosomalne recesywne.
SLC6A5Edit
Gen SLC6A5 koduje transporter GlyT2, neuronalny transporter przedsynaptycznego wychwytu glicyny. W porównaniu z transporterem GlyT1, występującym głównie w komórkach glejowych, GlyT2 pomaga utrzymać wysokie stężenie glicyny w terminalu aksonalnym neuronów glicynergicznych. Mutacje genu SLC6A5 są związane z hiperekspresją w sposób autosomalny recesywny. Przypuszcza się, że defekty w obrębie tego genu wpływają na wbudowywanie transportera do błony komórkowej lub na jego powinowactwo do transportowanych cząsteczek: jonów sodu, jonów chlorkowych i glicyny. Każde z tych działań drastycznie zmniejszyłoby zdolność komórki presynaptycznej do wytwarzania wysokiego stężenia glicyny w pęcherzykach, niezbędnego do prawidłowej neurotransmisji glicyny. GPHN i ARHGEF9 są często umieszczane na listach genetycznych przyczyn hiperekpleksji, ale w rzeczywistości powodują one znacznie bardziej złożony fenotyp, bardzo odmienny od klasycznej hiperekpleksji. Jako takie nie są już uważane za geny przyczynowe.
GPHNEdit
Gefiryna, integralne białko błonowe, uważane za koordynujące receptory glicyny, jest kodowana przez gen GPHN. Heterozygotyczna mutacja w tym genie została zidentyfikowana w sporadycznym przypadku hipereksplazji, chociaż dane eksperymentalne nie są jednoznaczne, czy mutacja ta jest patogenna. Gefiryna jest niezbędna do grupowania się receptorów glicyny w połączeniach synaptycznych poprzez działanie polegające na wiązaniu zarówno podjednostki beta receptora glicyny, jak i wewnętrznych struktur mikrotubul komórkowych. Gefiryna pomaga również w grupowaniu receptorów GABA w synapsach i syntezie kofaktora molibdenowego. Ze względu na jej wielofunkcyjną naturę, nie przypuszcza się, aby była ona wspólnym genetycznym źródłem hipereksplazji.
ARHGEF9Edit
Wykazano, że defekt w obrębie genu kodującego kollibistynę (ARHGEF9) powoduje hipereksplazję w połączeniu z padaczką. Ponieważ gen ARHGEF9 znajduje się na chromosomie X, gen ten wykazuje dziedziczność recesywną sprzężoną z chromosomem X. Białko kollibistyny jest odpowiedzialne za prawidłowe ukierunkowanie gefiryny, co jest kluczowe dla prawidłowej lokalizacji receptorów glicyny i GABA. Deficyty w funkcji kollibistyny skutkowałyby sztucznym brakiem receptorów glicyny i GABA w szczelinie synaptycznej.
.