FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanism Of Action

Dokładny mechanizm, dzięki któremu tasimelteon exerts itstherapeutic effect in patients with Non24 nie jest znany. Tasimelteon jest anagonistą receptorów melatoniny MT1 i MT2. Uważa się, że receptory te są zaangażowane w kontrolę rytmów okołodobowych.

Farmakodynamika

HETLIOZ jest agonistą receptorów MT1 i MT2. HETLIOZ wykazuje większe powinowactwo do receptora MT2 w porównaniu z receptorem MT1. Najobficiej występujące metabolity HETLIOZU mają mniej niż jedną dziesiątą powinowactwa cząsteczki macierzystej do receptorów MT1 i MT2.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka HETLIOZU jest liniowa w zakresie dawek od 3 do 300 mg (0,15 do 15 razy więcej niż zalecana dawka dobowa). Farmakokinetyka produktu leczniczego HETLIOZ i jego metabolitów nie zmieniła się po podaniu wielokrotnych dawek dobowych.

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 38,3%. Szczytowe stężenie (Tmax) tasimelteonu występowało po około 0,5 do 3 godzin po podaniu doustnym na czczo.

Po podaniu z wysokotłuszczowym posiłkiem, Cmax tasimelteonu było o 44% mniejsze niż po podaniu na czczo, a mediana Tmax była opóźniona o około 1,75 godziny. Z tego względu HETLIOZ należy przyjmować bez jedzenia.

Dystrybucja

Pozorna doustna objętość dystrybucji tasimelteonu w stanie stacjonarnym u młodych, zdrowych osób wynosi około 59-126 L. W stężeniach terapeutycznych tasimelteon jest w około 90% związany z białkami.

Metabolizm

Tasimelteon jest w znacznym stopniu metabolizowany. Metabolizm tasimelteonu polega głównie na utlenianiu w wielu miejscach i utlenionej alkilacji powodującej otwarcie pierścienia dihydrofuranu, po którym następuje dalsze utlenianie w celu uzyskania kwasu karboksylowego. CYP1A2 i CYP3A4 są głównymi izozymami zaangażowanymi w metabolizm tasimelteonu.

Glukuronidacja fenolowa jest głównym szlakiem metabolicznym fazy II.

Główne metabolity wykazywały 13-krotnie lub mniejszą aktywność na receptory melatoniny w porównaniu z tasimelteonem.

Eliminacja

Po doustnym podaniu radioznakowanego tasimelteonu, 80% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a około4% z kałem, co dało średni odzysk 84%. Mniej niż 1% dawki zostało wydalone z moczem jako związek macierzysty.

Obserwowany średni okres półtrwania eliminacji tasimelteonu wynosi 1,3 ± 0,4 godziny. Średni końcowy okres półtrwania eliminacji ± odchylenie standardowe głównych metabolitów wynosi od 1,3 ± 0,5 do 3,7 ± 2,2.

Powtarzane raz na dobę podawanie produktu HETLIOZ nie powoduje zmian parametrów farmakokinetycznych ani istotnej kumulacji tasimelteonu.

Badania w określonych populacjach

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku ekspozycja na tasimelteon zwiększała się około 2-krotnie w porównaniu z osobami dorosłymi w podeszłym wieku.

Płeć

Średnie ogólne narażenie na tasimelteon było o około 20-30% większe u kobiet niż u mężczyzn.

Rasa

Wpływ rasy na narażenie na HETLIOZ nie został oceniony.

Nieprawidłowa czynność nerek

Porównywano profil farmakokinetyczny dawki 20 mg produktu HETLIOZ u ośmiu osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≤ 29 mL/min/1.73m²), ośmiu pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) (GFR < 15 mL/min/1,73m²) wymagających hemodializy oraz szesnastu zdrowych, dobranych pod względem wielkości grupy kontrolnej. Nie stwierdzono wyraźnej zależności pomiędzy CL/F tasimelteonu a czynnością nerek, mierzoną na podstawie szacunkowego klirensu kreatyniny lub eGFR. U osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek klirens był o 30% mniejszy, a klirens u osób z ESRD był porównywalny z klirensem u osób zdrowych. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Palacze (palenie tytoniu jest umiarkowanym induktorem CYP1A2)

Narażenie na działanie tasimelteonu zmniejszyło się u palaczy o około 40% w porównaniu z osobami niepalącymi.

Badania interakcji lekowych

W badaniach invitro nie zidentyfikowano żadnych potencjalnych interakcji lekowych z induktorami lub inhibitorami CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6,CYP2C9/2C19, CYP2E1, CYP2D6 oraz transporterami, w tym glikoproteiną P, OATP1B1,OATP1B3, OCT2, OAT1 i OAT3.

Wpływ innych leków na HETLIOZ

Oczekuje się, że leki hamujące CYP1A2 i CYP3A4 będą wpływały na metabolizm tasimelteonu.

Fluwoksamina (silny inhibitor CYP1A2): AUC0-inf i Cmax tasimelteonu zwiększyły się odpowiednio 7-krotnie i 2-krotnie, gdy tasimelteon był podawany z fluwoksaminą w dawce 50 mg (po 6 dniach stosowania fluwoksaminy w dawce 50 mg na dobę).

Ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4): ekspozycja na tasimelteon zwiększała się o około 50% podczas jednoczesnego podawania z ketokonazolem w dawce 400 mg (po 5 dniach stosowania ketokonazolu w dawce 400 mg na dobę).

Rifampina (silny induktor CYP3A4 i umiarkowany induktor CYP2C19): ekspozycja na tasimelteon zmniejszała się o około 90% podczas jednoczesnego podawania z ryfampiną w dawce 600 mg (po 11 dniach stosowania ryfampiny w dawce 600 mg na dobę). Skuteczność może być zmniejszona, gdy HETLIOZ jest stosowany w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampina .

Effect of HETLIOZ on Other Drugs

Midazolam (substrat CYP3A4): Podawanie produktu leczniczego HETLIOZ w dawce 20 mg raz na dobę przez 14 dni nie spowodowało żadnych istotnych zmian w Tmax, Cmax lub AUC midazolamu lub 1-OH midazolamu. Wskazuje to na brak indukcji CYP3A4 przez tasimelteon w tej dawce.

Rosiglitazon (substrat CYP2C8): Podawanie produktu leczniczego HETLIOZ 20 mg raz na dobę przez 16 dni nie spowodowało żadnych klinicznie istotnych zmian w Tmax, Cmax lub AUC rosiglitazonu po podaniu doustnym 4 mg. Wskazuje to na brak indukcji CYP2C8 przeztasimelteon w tej dawce.

Wpływ alkoholu na działanie produktu leczniczego HETLIOZ

W badaniu z udziałem 28 zdrowych ochotników pojedyncza dawka etanolu (0,6 g/kg dla kobiet i 0,7 g/kg dla mężczyzn) była podawana jednocześnie z dawką 20 mg produktu leczniczego HETLIOZ. Zaobserwowano tendencję do addytywnego działania HETLIOZU i etanolu na niektóre testy psychomotoryczne.

Badania kliniczne

Skuteczność produktu leczniczego HETLIOZ w leczeniu zaburzeń snu i czuwania trwających dłużej niż 24 godziny (Non-24) została ustalona w dwóch randomizowanych, podwójnie maskowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych, równoległych badaniach grupowych (Badania1 i 2) u całkowicie zaślepionych pacjentów z Non-24.

W badaniu 1, 84 pacjentów z chorobą Non-24 (mediana wieku 54 lata) zostało randomizowanych do otrzymywania HETLIOZ 20 mg lub placebo, jedną godzinę przed snem, o tej samej porze każdej nocy, przez okres do 6 miesięcy.

Badanie 2 było randomizowanym badaniem z odstawieniem leku u 20 pacjentów z chorobą Non-24 (mediana wieku 55 lat), które miało na celu ocenę utrzymania skuteczności leku HETLIOZ po 12 tygodniach. Pacjenci byli leczeni przez około 12 tygodni HETLIOZem w dawce 20 mg na godzinę przed snem, o tej samej porze każdej nocy. Pacjenci, u których obliczony czas szczytowego stężenia melatoniny (makrofazy melatoniny) wystąpił w przybliżeniu o tej samej porze dnia (w przeciwieństwie do oczekiwanego dziennego opóźnienia) podczas fazy wstępnej, byli randomizowani do otrzymywaniaplacebo lub kontynuowania leczenia produktem HETLIOZ 20 mg przez 8 tygodni.

Badania 1 i 2 oceniały czas trwania i porę snu nocnego i drzemek dziennych za pomocą dzienniczków pacjentów. W badaniu 1 dzienniczki pacjentów były rejestrowane średnio przez 88 dni podczas badań przesiewowych i 133 dni podczas randomizacji. W badaniu 2 dzienniki pacjentów były rejestrowane średnio przez 57 dni w fazie początkowej i 59 dni w fazie wycofywania produktu z randomizacją.

Ponieważ objawy zaburzeń snu w nocy i senności w ciągu dnia są cykliczne u pacjentów z Non-24, z nasileniem zmieniającym się zgodnie ze stanem wyrównania rytmu okołodobowego indywidualnego pacjenta z 24-godzinnym dniem (najmniej nasilone, gdy jest w pełni wyrównany, najbardziej nasilone, gdy jest 12 godzin poza wyrównaniem), punkty końcowe skuteczności dla całkowitego czasu snu w nocy i czasu trwania drzemki w ciągu dnia były oparte na 25% nocy z najmniejszym czasem snu w nocy i 25% dni z największym czasem drzemki w ciągu dnia. W badaniu 1 pacjenci w grupie otrzymującej produkt HETLIOZ mieli na początku średnio 195 minut snu nocnego i 137 minut drzemki dziennej odpowiednio w 25% nocy i dni o największym nasileniu objawów. Leczenie produktem HETLIOZ spowodowało znaczącą poprawę, w porównaniu z placebo, dla obu tych punktów końcowych w badaniu 1 i badaniu 2 (patrz Tabela 2).

Tabela 2: Wpływ leku HETLIOZ 20 MG na czas snu nocnego i czas drzemki dziennej w badaniu 1 i badaniu 2

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych	Badanie 1		Badanie 2
	HETLIOZ 20 MG N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
Czas snu w 25% najbardziej objawowych nocy (w minutach)	50	22	-.7	-74
Czas dziennej drzemki w 25% najbardziej objawowych dni (minuty)	-49	-22	-9	50

W badaniu 1 przeprowadzono analizę odpowiedzi pacjentów, u których stwierdzono zarówno zwiększenie czasu snu nocnego o ≥ 45 minut, jak i zmniejszenie czasu drzemki dziennej o ≥ 45 minut: 29% (n=12) pacjentów leczonych produktem leczniczym HETLIOZ, w porównaniu z 12% (n=5) pacjentów leczonych placebo, spełniło kryteria responderów.

Skuteczność produktu leczniczego HETLIOZ w leczeniu zespołu Non-24 może być zmniejszona u osób z jednoczesnym podawaniem antagonistów receptorów beta adrenergicznych.

.