W 2001 roku mapowanie homozygotyczności przez Nozaki i wsp. w japońskich rodowodach wykazało powiązanie zaburzeń Hartnup z pasmem 5p15. Badanie genów na 5p15 ujawniło kilku członków rodziny SLC6 obejmującej transportery dla neuroprzekaźników, osmolitów i aminokwasów, a analiza powiązań w 7 australijskich rodzinach zawęziła region do 7cM na 5p15.33 zawierającej SLC6A18 i SLC6A19. Klonowanie i ekspresja mysiego genu SLC6A19 wykazały, że transporter ten posiada wszystkie właściwości systemu transportu aminokwasów B0 AT1. W zwierzęcym modelu zaburzenia Hartnupa, u myszy pozbawionych transportera SLC6A19 (B0 AT1) obserwowano ogólną neutralną aminoacydurię, jak również zmniejszoną masę ciała, wykazując istotną rolę nabłonkowego wychwytu aminokwasów w optymalnym wzroście i regulacji masy ciała.
Ludzki gen SLC6A19 został sklonowany niezależnie przez 2 grupy badaczy w 2004 roku. Ma on takie same właściwości transportera i wzór ekspresji jak transporter mysi. Oba badania wykazały, że mutacje w SLC6A19 są związane z zaburzeniem Hartnupa. Wymóg 2 mutacji upośledzających transport dla ekspresji choroby potwierdził recesywny sposób dziedziczenia .
Obecnie 17 mutacji w SLC6A19 zostało opisanych u pacjentów z zaburzeniem Hartnup. U wszystkich badanych osób z chorobą Hartnupa stwierdzono obecność 2 zmutowanych alleli SLC6A19, co potwierdza recesywny sposób dziedziczenia. Ponowna analiza rodzin, w których w pierwszym badaniu nie stwierdzono mutacji w SLC6A19, wykazała istnienie mutacji w różnych allelach. Tak więc we wszystkich dotychczas przebadanych rodzinach stwierdzono heterogenność alleliczną w SLC6A19, bez dowodów na heterogenność genetyczną zaburzenia. Najczęstszą mutacją w zaburzeniu Hartnupa jest mutacja c.517G→A, powodująca substytucję aminokwasową p.D173N, występująca u 43% pacjentów.
Nową mutację, c.850G→A, w eksonie 6 genu SLC6A19 opisano w chińskiej rodzinie z typowymi cechami klinicznymi zaburzenia Hartnupa. Opisano również mutację w genie SLC6A19 u 6-letniego pacjenta z napadami o późnym początku, u którego po rozpoznaniu choroby Hartnup w wieku 9 lat rozwinęły się zmiany skórne podobne do pellagralnych, co potwierdza heterogenność alleliczną i fenotypową choroby.
Badanie pochodzenia allelu D173N ujawniło szacunkową częstość allelu w populacji 0,004 i częstość heterozygoty 1 na 122 zdrowych osobników pochodzenia europejskiego. Znaleziono pojedynczy haplotyp rdzeniowy otaczający allele D173N, co sugeruje, że mutacja jest identyczna przez pochodzenie we wszystkich obserwowanych przypadkach; dlatego nie jest wynikiem mutacji rekurencyjnej. Oszacowanie wieku allelu wskazuje, że allel ten powstał ponad 1000 lat temu.
Mutacje w genie SLC6A19, który koduje transporter aminokwasów obojętnych SLC6A19 (B0 AT1), powodują niewydolność transportu aminokwasów obojętnych (tj. monoaminomonokarboksylowych) w jelicie cienkim i kanalikach nerkowych. Transporter B0 AT1 jest systemem zależnym od sodu, niezależnym od chlorków i transportuje wszystkie neutralne aminokwasy w następującej kolejności: Leu=Val=Ile=Met -> Gln=Phe=Ala=Ser=Cys=Thr -> His=Trp=Tyr=Pro=Gly. B0 AT1 wydaje się być w dużej mierze ograniczony do nerek i jelit; jednakże, wyrażone znaczniki sekwencji zostały zgłoszone w skórze …
Wyrażenie i funkcja SLC6A19 (B0 AT1) jest kontrolowana przez enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2) na granicy szczoteczek, jak również przez surowicę i indukowane glukokortykoidami kinazy SGK1-3, które ostatnio okazały się być silnymi stymulatorami SLC6A19. Inne mechanizmy regulacji SLC6A19 nie są znane. U pacjentów z chorobą Hartnupa i w cystynurii jelitowy transporter peptydów (PEPT1) wydaje się być niezbędny do kompensacji zmniejszonego dostarczania aminokwasów przez nabłonek jelitowy.
Pomimo że tryptofan jest transportowany przez ten transporter raczej nieefektywnie, uważa się, że jest on jednym z kluczowych substratów w rozwoju pozanerkowych objawów zaburzenia Hartnup. Tryptofan jest przekształcany w wątrobie do niacyny, a około połowa syntezy fosforanu dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADPH) u ludzi jest generowana przez tryptofan. W związku z tym, niedobory tryptofanu i niacyny generują podobne objawy. Ponadto, objawy u osób z zaburzeniami Hartnupa szybko reagują na suplementację kwasem nikotynowym.
Aminokwasy są zatrzymywane w świetle jelita, gdzie są przekształcane przez bakterie do związków indolowych, które mogą być toksyczne dla OUN. Tryptofan jest przekształcany do indolu w jelicie. Po wchłonięciu, indol jest przekształcany do 3-hydroksyindolu (np. indoksyl, indykan) w wątrobie, gdzie jest sprzęgany z siarczanem potasu lub kwasem glukuronowym. Następnie jest transportowany do nerek w celu wydalenia (tj. indykanuria). Inne produkty rozkładu tryptofanu, w tym kynurenina i serotonina, są również wydalane z moczem. Transport nerkowy w kanalikach jest również uszkodzony, co przyczynia się do powstania aminokwasurii. Aminokwasy obojętne są również znajdowane w kale.
Resorpcja peptydów może częściowo kompensować brak transportu aminokwasów u osób z zaburzeniem Hartnupa, a zatem zmienność fenotypowa jest szeroka, co może wynikać z wielu czynników: zróżnicowanej resorpcji, heterogenności allelicznej i genetycznej, genów modyfikujących oraz diety. Większość pacjentów pozostaje bezobjawowa, a sugeruje się, że fenotyp Hartnup ujawnia się, gdy czynniki środowiskowe lub genetyczne predysponują osobników do braku wchłaniania aminokwasów. Oakley i Wallace opisali przypadek choroby Hartnup u osoby dorosłej, u której objawy pojawiły się po raz pierwszy po przedłużonej laktacji i zwiększonej aktywności fizycznej.