SIDE EFFECTS

Następujące ważne działania niepożądane zostały opisane poniżej oraz w innych miejscach na etykiecie:

• Zapalenie trzustki
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Kwasica ketonowa
• Ostre uszkodzenie nerek i upośledzenie czynności nerek
• Urosepsa i odmiedniczkowe zapalenie nerek
• Hipoglikemia.
• Necrotizing Fasciitis of the Perineum (Fournier’s Gangrene)
• Genital Mycotic Infections
• Hypersensitivity Reactions
• Increased Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C)
• Severe and Disabling Arthralgia
• Bullous Pemphigoid

Clinical Trials Experience

Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.

Empagliflozin And Linagliptin

Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania empagliflozyny (dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i linagliptyny (dawka dobowa 5 mg) oceniano łącznie u 1363 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych przez okres do 52 tygodni w aktywnych, kontrolowanych badaniach klinicznych. Najczęstsze działania niepożądane związane z jednoczesnym podawaniem empagliflozyny i linagliptyny na podstawie zbiorczych analiz tych badań przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1: Adverse Reactions Reported in ≥5% of Patients Treated with Empagliflozin and Linagliptin

	GLYXAMBI 10 mg/5 mg n=272	GLYXAMBI 25 mg/5 mg n=273
	n (%)	n (%)
Zakażenie dróg moczowycha	34 (12.5)	31 (11.4)
Zapalenie jamy ustnej	16 (5.9)	18 (6.6)
Zapalenie górnych dróg oddechowych	19 (7.0)	19 (7.0)
aPredefiniowana grupa zdarzeń niepożądanych, obejmująca między innymi zakażenie dróg moczowych, bezobjawową bakteriurię, zapalenie pęcherza moczowego

Empagliflozin

Działania niepożądane, które wystąpiły u ≥2% pacjentów otrzymujących empagliflozin i częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo, obejmowały (10 mg, 25 mg i placebo): zakażenie dróg moczowych (9.3%, 7,6% i 7,6%), zakażenia grzybicze żeńskich narządów płciowych (5,4%, 6,4% i 1,5%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3,1%, 4,0% i 3,8%), zwiększone oddawanie moczu (3,4%, 3,2% i 1,0%), dyslipidemia (3,9%, 2,9% i 3,4%), bóle stawów (2,4%, 2,3% i 2.2%), zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych (3,1%, 1,6% i 0,4%) oraz nudności (2,3%, 1,1% i 1,4%).

Pragnienie (w tym polidypsja) zgłaszano u 0%, 1,7% i 1,5% odpowiednio dla placebo, empagliflozyny w dawce 10 mg i empagliflozyny w dawce 25 mg.

Empagliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, co może prowadzić do skurczu objętości wewnątrznaczyniowej i działań niepożądanych związanych z zmniejszeniem objętości.

Linagliptyna

Działania niepożądane zgłaszane u ≥2% pacjentów leczonych linagliptyną w dawce 5 mg i częściej niż u pacjentów leczonych placebo obejmowały: zapalenie jamy nosowo-gardłowej (7.0% i 6,1%), biegunkę (3,3% i 3,0%) oraz kaszel (2,1% i 1,4%).

Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z leczeniem linagliptyną w monoterapii obejmowały nadwrażliwość (np., pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zlokalizowane złuszczanie skóry lub nadreaktywność oskrzeli) i bóle mięśniowe.

W programie badań klinicznych zapalenie trzustki zgłaszano w 15,2 przypadkach na 10 000 pacjento-lat ekspozycji podczas leczenia linagliptyną w porównaniu z 3,7 przypadkami na 10 000 pacjento-lat ekspozycji podczas leczenia komparatorem (placebo i aktywny komparator, sulfonylomocznik). Trzy dodatkowe przypadki zapalenia trzustki zgłoszono po podaniu ostatniej podanej dawki linagliptyny.

Hipoglikemia

W tabeli 2 podsumowano zgłoszenia hipoglikemii z zastosowaniem empagliflozyny i linagliptyny w okresie leczenia wynoszącym 52 tygodnie.

Tabela 2 Incidence of Overalla and Severeb Hypoglycemic Adverse Reactions

Add-on to Metformin (52 weeks)	GLYXAMBI 10 mg/5 mg (n=136)	GLYXAMBI 25 mg/5 mg (n=137)
Overall (%)	2.2%	3.6%
Szerokie (%)	0%
aPełne zdarzenia hipoglikemii: stężenie glukozy w osoczu lub kapilarnej mniejsze lub równe 70 mg/dl lub wymagające pomocy bSzerokie zdarzenia hipoglikemii: wymagające pomocy niezależnie od stężenia glukozy we krwi

Badania laboratoryjne

Empagliflozyna i linagliptyna

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów leczonych skojarzeniem empagliflozyny i linagliptyny obejmowały zwiększenie stężenia cholesterolu i hematokrytu w porównaniu z wartością wyjściową.

Empagliflozyna

Zwiększenie stężenia cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C)

Zależne od dawki zwiększenie stężenia cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) obserwowano u pacjentów leczonych empagliflozyną. LDL-C zwiększył się o 2,3%, 4,6% i 6,5% u pacjentów leczonych odpowiednio placebo, empaglifloziną w dawce 10 mg i empaglifloziną w dawce 25 mg. Zakres średnich wyjściowych poziomów LDL-C wynosił od 90,3 do 90,6 mg/dl we wszystkich grupach leczenia.

Zwiększenie hematokrytu

Mediana hematokrytu zmniejszyła się o 1,3% u pacjentów otrzymujących placebo i zwiększyła się o 2,8% u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 2,8% u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 25 mg. Po zakończeniu leczenia u 0,6%, 2,7% i 3,5% pacjentów z hematokrytem początkowo mieszczącym się w zakresie referencyjnym wartości przekraczały górną granicę zakresu referencyjnego odpowiednio w przypadku placebo, empaglifloziny w dawce 10 mg i empaglifloziny w dawce 25 mg.

Linagliptyna

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

Zmiany wartości laboratoryjnych, które występowały częściej w grupie linagliptyny i ≥1% częściej niż w grupie placebo, dotyczyły zwiększenia stężenia kwasu moczowego (1.3% w grupie placebo, 2,7% w grupie linagliptyny).

Zwiększenie stężenia lipazy

W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z linagliptyną u pacjentów z cukrzycą typu 2 z mikro- lub makroalbuminurią, w ramieniu linagliptyny obserwowano średnie zwiększenie stężenia lipazy o 30% od wartości wyjściowej do 24 tygodni w porównaniu ze średnim zmniejszeniem o 2% w ramieniu placebo. Poziom lipazy powyżej 3-krotnej górnej granicy normy obserwowano u 8,2% w porównaniu z 1,7% pacjentów odpowiednio w ramieniu z linagliptyną i placebo.

Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Dodatkowe działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania linagliptyny i empagliflozyny po zatwierdzeniu.

Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, na ogół nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

• Ostre zapalenie trzustki, w tym śmiertelne zapalenie trzustki
• Kwasica ketonowa
• Urosepsa i odmiedniczkowe zapalenie nerek
• Necrotizing Fasciitis of the Perineum (zgorzel Fourniera)
• Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, Obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skóry
• Szerokie i powodujące niepełnosprawność bóle stawów
• Pemfigoid pęcherzowy
• Reakcje skórne (np.g., wysypka, pokrzywka)
• Wrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej
• Rhabdomyoliza

Przeczytaj całą informację prasową FDA dla produktu Glyxambi (Empagliflozin and Linagliptin Tablets)