Patients

Figure 1.Rysunek 1. Badania przesiewowe, randomizacja i leczenie.

Z 625 przebadanych pacjentów 254 nie poddano randomizacji: 236 z 625 pacjentów (37,8%) nie kontynuowało randomizacji, ponieważ kryteria włączenia lub wykluczenia nie zostały spełnione lub z powodu braku mutacji w genie kinazy tyrozynowej 3 podobnej do FMS (FLT3), u 10 pacjentów (1,6%) wystąpiło zdarzenie niepożądane, a 8 (1,3%) wycofało się z badania. W sumie 25 z 63 pacjentów w grupie gilteritynibu i wszystkich 19 pacjentów w grupie chemioterapii ratunkowej, którzy przeszli przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych, przerwało leczenie. Populacja bezpieczeństwa obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia próbnego. AML oznacza ostrą białaczkę szpikową; FLAG-IDA fludarabina, cytarabina, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i idarubicyna; a MEC mitoksantron, etopozyd i cytarabina.

Tabela 1.Tabela 1. Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów na linii podstawowej (Intention-to-Treat Population).

Od 20 października 2015 r. do 20 lutego 2018 r., Łącznie 625 pacjentów weszło do badań przesiewowych. Odcięcie zdarzenia 258 zgonów, które spowodowało ostateczną analizę, nastąpiło 17 września 2018 r.; Baza danych została zablokowana 19 października 2018 r. Łącznie 371 kwalifikujących się pacjentów poddano randomizacji; 247 zostało przydzielonych do grupy giltertynibu i 124 do grupy chemioterapii (Figura 1 i Tabela 1). Ogólnie rzecz biorąc, 60,6% pacjentów miało nawrót AML (mediana czasu trwania pierwszej remisji, 6,0 miesięcy; zakres, 0,3 do 60,0), a 39,4% miało pierwotnie oporną chorobę. Większość pacjentów (83,8%) otrzymywała wcześniej leczenie indukcyjne antracyklinami, ale nie inhibitorami FLT3 (87,6%); 21 pacjentów (5,7%) otrzymywało inhibitor FLT3 – midostaurynę. Otrzymanie wcześniejszego przeszczepu komórek krwiotwórczych nie miało wpływu na przydzielenie pacjentów do schematów chemioterapii o wysokiej i niskiej intensywności. Prawie wszyscy pacjenci (94,1%), którzy otrzymali chemioterapię o wysokiej intensywności, otrzymali jeden cykl leczenia. Mediana czasu trwania chemioterapii o małej intensywności wynosiła 4 tygodnie (cytarabina w małej dawce, 4 tygodnie; azacytydyna, 4 tygodnie). Mediana liczby otrzymanych cykli leczenia giltertynibem wynosiła 5 (zakres, 1 do 33).

W czasie przeprowadzania tej analizy 110 pacjentów pozostawało przy życiu, a 38 kontynuowało leczenie giltertynibem. Częstymi przyczynami przerwania leczenia giltertynibem były nawrót, progresja lub brak skuteczności (50,2%), zgon (14,6%) i zdarzenia niepożądane (11,3%). Częstymi przyczynami przerwania chemioterapii były: nawrót, progresja lub brak skuteczności (39,5%), wycofanie się pacjenta (8,1%), decyzja lekarza (8,9%) i zgon (8,1%).

Skuteczność

Rycina 2.Figura 2. Overall Survival among Patients with FLT3-Mutated Relapsed or Refractory AML Treated with Gilteritinib or Salvage Chemotherapy (Intention-to-Treat Population).

Panel A przedstawia oszacowanie całkowitego przeżycia metodą Kaplana-Meiera, a panel B współczynnik zagrożenia dla śmierci w analizach podgrup. Dwustronne wartości P zostały określone za pomocą testu log-rank; metoda Kaplana-Meiera w połączeniu z formułą Greenwooda została wykorzystana do określenia całkowitego przeżycia i odpowiadających jej 95% przedziałów ufności (CI). Znaczniki kleszczowe wskazują dane cenzurowane. Wykres leśny jest przedstawiony w skali log2. Strzałki wskazują przedziały ufności, które wykraczają poza skalę wykresu. Rasa została zgłoszona przez pacjentów i została sklasyfikowana przez badaczy na podstawie wymienionych kategorii. Punktacja stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) waha się od 0 do 5, przy czym wyższe wyniki wskazują na gorszy stan funkcjonalny, a wynik 5 oznacza śmierć. Pacjenci z Izraela lub Turcji byli włączani do badania razem z pacjentami z Europy. Podtypy mutacji FLT3 to wewnętrzna duplikacja tandemowa (ITD) i domena kinazy tyrozynowej (TKD) i były oceniane centralnie; inne podtypy obejmowały nieznane, brakujące lub negatywne. HSCT oznacza przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych, IRT interaktywną technologię odpowiedzi, a NE nie oceniano.

Mediana czasu trwania obserwacji dla przeżycia całkowitego wynosiła 17,8 miesiąca. Mediana całkowitego przeżycia była znacząco dłuższa wśród pacjentów w grupie giltertynibu niż w grupie chemioterapii (9,3 miesiąca vs. 5,6 miesiąca; dwustronne P<0,001) (Figura 2A). Współczynnik zagrożenia dla zgonu w przypadku stosowania giltertynibu w porównaniu z chemioterapią wynosił 0,64 (95% przedział ufności , 0,49 do 0,83). Odsetek pacjentów, którzy żyli w ciągu 1 roku, wynosił 37,1% w grupie gilteritynibu i 16,7% w grupie chemioterapii. W wielu podgrupach, w tym w kohorcie o wysokiej intensywności i niskiej intensywności chemioterapii (Figura 2B) oraz w podgrupie o wysokim stosunku alleli FLT3 ITD (mediana całkowitego przeżycia, 7,1 vs. 4,3 miesiąca; współczynnik zagrożenia dla zgonu, 0,49; 95% CI, 0,34 do 0,71), odnotowano stały wzorzec dłuższego przeżycia z giltertynibem niż z chemioterapią. Wśród pacjentów z pierwotnie oporną na leczenie AML mediana przeżycia całkowitego wynosiła 10,4 miesiąca w grupie gilterotynibu i 6,9 miesiąca w grupie chemioterapii (iloraz zagrożeń dla zgonu, 0,99; 95% CI, 0,63 do 1,55) (Tabela S3).

Chociaż większy odsetek pacjentów przeszedł transplantację w grupie gilterotynibu niż w grupie chemioterapii (25,5% vs. 15,3% ), całkowita przewaga przeżycia dla gilterotynibu została również utrzymana, gdy dane dotyczące przeżycia zostały ocenzurowane w momencie transplantacji (iloraz zagrożeń dla zgonu, 0,58; 95% CI, 0,43 do 0,76) (ryc. S1). Wyniki przeżycia u pacjentów, którzy zostali wstępnie wybrani do otrzymania chemioterapii o wysokiej intensywności lub chemioterapii o niskiej intensywności oraz u tych, którzy wcześniej przeszli transplantację, przedstawiono w Tabeli S4.

Mediana przeżycia wolnego od zdarzeń wyniosła 2,8 miesiąca w grupie gilterytinibu i 0,7 miesiąca w grupie chemioterapii (iloraz zagrożeń dla niepowodzenia leczenia lub zgonu, 0,79; 95% CI, 0,58 do 1,09) i nie różniła się istotnie między grupami leczenia (ryc. S2). Ponieważ odsetek pacjentów ze złożoną całkowitą remisją w podgrupie o niskiej intensywności chemioterapii wynosił 4% (2 z 49 pacjentów), przeżycie wolne od zdarzeń w grupie chemioterapii pochodziło w dużej mierze z podgrupy o wysokiej intensywności chemioterapii. Ponieważ zdarzenia nawrotu zostały zdefiniowane na podstawie centralnego przeglądu próbek biopsji szpiku kostnego, prawie wszyscy pacjenci, którzy mieli odpowiedź na chemioterapię o wysokiej intensywności i weszli w długoterminową obserwację, mieli swoje dane cenzurowane dla przeżycia wolnego od zdarzeń w 1 do 2 miesięcy po randomizacji, co ograniczyło przydatność zdefiniowanej w protokole analizy przeżycia wolnego od zdarzeń. Przeprowadziliśmy wstępnie określoną analizę wrażliwości przeżycia wolnego od zdarzeń, która obejmowała zdarzenia zgłoszone przez badacza w okresie długoterminowej obserwacji (w tym rozpoczęcie nowej terapii przeciwbiałaczkowej), która wykazała przeżycie wolne od zdarzeń o 2,3 miesiąca w grupie gilterytnibu i 0,7 miesiąca w grupie chemioterapii (współczynnik zagrożenia, 0,50; 95% CI, 0,39 do 0,64) (ryc. S3).

Tabela 2.Tabela 2. Antileukemic Responses (Intention-to-Treat Population).

Odsetek pacjentów, którzy mieli całkowitą remisję z pełnym lub częściowym odzyskiem hematologicznym, wynosił 34,0% w grupie giltertynibu i 15,3% w grupie chemioterapii (różnica ryzyka, 18,6 punktów procentowych; 95% CI, 9,8 do 27,4); odsetki pacjentów z całkowitą remisją wynosiły odpowiednio 21,1% i 10,5% (różnica ryzyka, 10,6 punktów procentowych; 95% CI, 2,8 do 18,4) (Tabela 2). Mediana czasu trwania całkowitej remisji z pełną lub częściową poprawą hematologiczną wynosiła 11,0 miesięcy w grupie gilterytinibu, ale nie mogła być oceniona w grupie chemioterapii z powodu cenzurowania. Odsetki pacjentów, u których wystąpiła remisja po zwiększeniu dawki giltertynibu (78 pacjentów) lub zmniejszeniu dawki (58 pacjentów), przedstawiono w Tabeli S5. Po wykluczeniu remisji, które wystąpiły po przeszczepie podczas badania, odsetek pacjentów, którzy mieli całkowitą remisję z pełnym lub częściowym odzyskiem hematologicznym, wynosił 26,3% w grupie giltertynibu i 15,3% w grupie chemioterapii (różnica ryzyka, 10,9 punktu procentowego; 95% CI, 2,4 do 19,5). Wśród pacjentów z pierwotnie oporną na leczenie AML, odsetek pacjentów, u których wystąpiła całkowita remisja z pełną lub częściową poprawą hematologiczną wynosił 32% (31 z 98 pacjentów) w grupie gilterotynibu i 21% (10 z 48 pacjentów) w grupie chemioterapii (Tabela S3). Odsetki pacjentów z remisją zgodnie z intensywnością chemioterapii i otrzymaniem lub brakiem wcześniejszego przeszczepu przedstawiono w Tabeli S4.

Wśród pacjentów z mutacjami FLT3 ITD, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy gilterytnibu, 20,5% miało całkowitą remisję; wśród tych, którzy zostali losowo przydzieleni do chemioterapii, 9,7% miało całkowitą remisję (Tabela S6). Chociaż odsetki pacjentów z całkowitą remisją były podobne we wszystkich grupach leczenia wśród pacjentów z mutacjami FLT3 TKD, terapia giltertynibem spowodowała podobne odsetki całkowitych remisji wśród pacjentów z samymi mutacjami FLT3 TKD (19,0%) i wśród pacjentów z samymi mutacjami FLT3 ITD (20,5%) (Tabela S6). Wśród chorych leczonych giltertynibem mediana przeżycia całkowitego była podobna wśród chorych z samymi mutacjami FLT3 ITD (9,3 miesiąca) i wśród chorych z samymi mutacjami FLT3 TKD (8,0 miesiąca). Najczęściej współzmutowanymi genami były NPM1 (46,6%) i DNMT3A (31,0%). Dłuższe przeżycie obserwowano w przypadku stosowania giltertynibu niż chemioterapii we wszystkich kohortach chorych ze współwystępowaniem mutacji, a szczególnie w kohorcie chorych z podwójną mutacją (DNMT3A i NPM1). Poziomy wyjściowe ekspresji AXL nie miały wpływu na przeżycie z gilteritinibem. (Szczegóły przedstawiono na rycinach S4 i S5.)

Ogółem, 197 z 247 pacjentów (79,8%), którzy zostali losowo przydzieleni do grupy giltertynibu, było zależnych od transfuzji w momencie randomizacji. W sumie 68 z tych 197 pacjentów (34,5%) stało się niezależnych od transfuzji.

Bezpieczeństwo

Mediana czasu trwania ekspozycji na giltertynib i chemioterapię wynosiła odpowiednio 18 tygodni (zakres międzykwartylowy, 9 do 34) i 4 tygodnie (zakres międzykwartylowy, 4 do 4); ekspozycja na leczenie wynosiła odpowiednio 121,7 pacjento-lat i 11,9 pacjento-lat. Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych skorygowanych o ekspozycję, w tym tych, które zostały uznane przez badacza za związane z lekiem, była większa w grupie otrzymującej chemioterapię niż w grupie otrzymującej gilterotynib. Podobne wyniki zaobserwowano w odniesieniu do zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły w ciągu pierwszych 30 dni leczenia, z wyjątkiem podwyższenia poziomu aminotransferaz wątrobowych. (Szczegóły przedstawiono w tabelach S7 i S8.)

Tabela 3.Tabela 3. Incidence of Adverse Events during Treatment That Occurred in at Least Least 20% of the Patients in Either Treatment Group (Safety Analysis Population).

Częstymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3. lub wyższego w grupie otrzymującej gilterotynib były: neutropenia gorączkowa (45,9%), niedokrwistość (40,7%) i małopłytkowość (22,8%) (Tabela 3 i Tabela S9); były to również najczęstsze zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub wyższego, które zostały uznane przez badaczy za związane z leczeniem gilterotynibem (Tabela S10). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3. lub wyższego, skorygowana ekspozycją, wynosiła 19,34 zdarzeń na pacjento-rok w grupie giltertynibu i 42,44 zdarzeń na pacjento-rok w grupie chemioterapii. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3. lub wyższego, które wystąpiły w ciągu pierwszych 30 dni leczenia, przedstawiono w Tabeli S8.

Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych skorygowanych względem ekspozycji, w tym zdarzeń uznanych przez badacza za związane z lekiem, wynosiła 7,11 zdarzeń na pacjento-rok w grupie gilterotynibu i 9,24 zdarzeń na pacjento-rok w grupie chemioterapii. Najczęstszymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, które uznano za związane z leczeniem gilterotynibem, były neutropenia gorączkowa (23 pacjentów ), zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej (11 pacjentów ) i zwiększenie stężenia aminotransferazy asparaginianowej (10 pacjentów ). Zdarzenia niepożądane związane z lekiem prowadzące do przerwania stosowania giltertynibu wystąpiły u 27 pacjentów (11,0%); najczęstszymi zdarzeniami było zwiększenie stężenia aminotransferazy asparaginianowej (4 pacjentów ), zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej (3 ) i zapalenie płuc (3 ) (Tabela S11). Wydłużenie skorygowanego odstępu QT obliczonego za pomocą wzoru Fridericia (odstępy QTcF), które uznano za prawdopodobnie związane z leczeniem giltertynibem, wystąpiło u 12 pacjentów (4,9%), ale tylko u 1 pacjenta (0,4%) maksymalne zwiększenie średniego odstępu QTcF po linii podstawowej wyniosło ponad 500 msek. Zmniejszenie dawki wystąpiło u 6 pacjentów, u których średnia zmiana w stosunku do wyjściowego odstępu QTcF wynosiła ponad 60 msec.

W populacji bezpieczeństwa obejmującej 355 pacjentów wystąpiło 251 zgonów, w tym 170 zgonów wśród 246 pacjentów (69,1%) w grupie giltertynibu i 81 zgonów wśród 109 pacjentów (74,3%) w grupie chemioterapii. W populacji objętej badaniem, śmiertelność w ciągu 30 dni i 60 dni wynosiła odpowiednio 2,0% i 7,7% w grupie otrzymującej giltertynib oraz 10,2% i 19,0% w grupie otrzymującej chemioterapię. Częstymi śmiertelnymi zdarzeniami niepożądanymi w obu grupach były progresja choroby (30 pacjentów w grupie gilterotynibu i 5 pacjentów w grupie chemioterapii) oraz zakażenia (odpowiednio 28 pacjentów i 7 pacjentów). Najczęstszymi śmiertelnymi zdarzeniami niepożądanymi, które zostały uznane przez badacza za związane z lekiem w grupie gilterotynibu, były zapalenie płuc (3 pacjentów), perforacja jelita grubego (2 ) i wstrząs septyczny (2 ); w grupie chemioterapii były sepsa (2 pacjentów) i niewydolność oddechowa (2 ) (Tabela S12).

.