Wprowadzenie do
W ultrastrukturze płaszcza mięśniowego ludzkiego połączenia żołądkowo-przełykowego, ze szczególnym uwzględnieniem „komórek śródmiąższowych Cajala”

pracy historycznej napisanej pierwotnie w języku włoskim, a obecnie przetłumaczonej przez Faussone Pellegrini i wsp. (2013).

Ramon y Cajal, poszukując sieci neuronowej prostszej niż mózg, badał jelito cienkie królika, aby znaleźć komórki śródmiąższowe, które uważał za komórki końcowe współczulnego układu nerwowego (Ramon y Cajal, 1911). Jego rysunki tego, co później zostanie nazwane komórkami śródmiąższowymi Cajala, do dziś wzbudzają podziw swoją dokładnością. Hipoteza o ICC jako komórkach nerwowych opierała się na obserwacji, że ICC związane ze splotem mięśniowym jelita królika, wybarwione błękitem metylenowym i impregnacją srebrem według metody Golgiego, przypominały tkanki nerwowe. Ponadto, komórki te wydawały się wcinać pomiędzy typowe komórki nerwowe i komórki mięśni gładkich. W latach po publikacji Cajala morfolodzy badali ICC w jelitach prawie bez przerwy dochodząc do wniosku, że są to komórki nerwowe, komórki Schwanna, fibroblasty lub komórki mioidalne. Od czasu do czasu ktoś łączył te komórki z generowaniem rytmiczności aktywności motorycznej jelit. Keith dostrzegł strukturalne podobieństwa do komórek węzła sinoatralnego i wysunął hipotezę, że są to komórki rozrusznika serca (Keith, 1915). Leeuwe w 1937 roku napisał: „Śródmiąższowe komórki Cajala są końcowymi formacjami współczulnego układu nerwowego, odpowiedzialnymi za rytmiczne skurcze perystaltyki jelit” (Leeuwe, 1937). Ambache, chociaż nadal uważał, że ICC należy do układu nerwowego, zasugerował jednak, że elektryczna wolna fala, poprzedzająca skurcze „reprezentuje wyładowania rozrusznika w jelicie i może powstać w sieci nerwowej, która została opisana przez Cajala” (Ambache, 1947). Nelemans i Nauta komentują: „Ponieważ większość narządów zawierających komórki śródmiąższowe wykazuje rytmiczność …. wydaje nam się najbardziej prawdopodobne, że musimy znaleźć źródło tej rytmiczności w sieci śródmiąższowej” (Nelemans i Nauta, 1951). Mikroskopia elektronowa zapoczątkowała nowoczesną erę badań nad fizjologią i patofizjologią komórek śródmiąższowych Cajala. Pierwsza praca, w której na podstawie tej nowej techniki postawiono hipotezę, że ICC są komórkami rozrusznikowymi, została opublikowana we włoskim czasopiśmie przez profesor Faussone-Pellegrini z Uniwersytetu we Florencji, gdzie opisała ICC obserwowane w próbkach przełyku i żołądka od pacjentów nie cierpiących na patologie ruchowe (Faussone Pellegrini i in., 1977). Tłumaczenie tej pracy na język angielski ukazało się obecnie w Frontiers in Autonomic Neuroscience (Faussone Pellegrini i in., 2013). Faussone-Pellegrini ukończył studia na Uniwersytecie Florenckim w 1963 roku w wieku 23 lat i otrzymał propozycję pracy w Zakładzie Histologii i Embriologii, aby szkolić członków wydziału w zakresie obsługi nowego transmisyjnego mikroskopu elektronowego. Za niewielkie pieniądze i bez pomocy Faussone Pellegrini odkryła wówczas (1967-1968) ICC w żołądku szczura, ale nie mogła nic opublikować, ponieważ jej profesor uznał, że jest zbyt młoda i nie została poproszona o szukanie czegoś poza tematem, który powinna studiować. Lata później, w latach 1974-1976, Faussone-Pellegrini została poproszona przez chirurga Camillo Cortesini o obejrzenie próbek z połączenia żołądkowo-przełykowego od pacjentów z achalazją, gdzie zobaczyła, że morfologia ICC różni się od kontroli, ponieważ mają mniej organelli, takich jak mitochondria, gładkie retikulum endoplazmatyczne i mają również mniej kontaktów z komórkami mięśni gładkich i nerwów (Faussone Pellegrini et al., 1977). Fakt, że achalazja wiąże się ze słabą perystaltyką, podsunął jej pomysł na hipotezę, że ICC mogą być komórkami rozrusznika serca. Do rozwoju hipotezy przyczyniło się również skorelowanie wyników badań fizjologicznych z odkrytymi informacjami strukturalnymi. Faussone-Pellegrini (Faussone Pellegrini et al., 1977) odnosi się do dwóch rozdziałów z 1986 Handbook of Physiology. Holman napisał, że aktywność stymulatora była prawdopodobnie generowana przez kilka lub wszystkie komórki mięśni podłużnych w jelicie cienkim, przyznając, że jest mało prawdopodobne, aby wszystkie komórki mięśni gładkich wykazywały właściwości stymulatora (Holman, 1968). Prosser i Bortoff również skoncentrowali swoją uwagę na komórkach mięśni podłużnych, ale dokonują następującego stwierdzenia: „Na gruncie morfologicznym, Tiegs (1925) postulował, że komórki śródmiąższowe, które Cajal opisał jako obfite wzdłuż nerwów … tworzą sieć śródmiąższową, która powstaje, przewodzi i koordynuje rytmiczne skurcze”. Jednak Prosser i Bortoff wydawał się odrzucić to przez stwierdzenie, że „Richardson (1958) wyraźnie pokazał przez mikroskopii elektronowej, że są fibroblasty tworzące powłoki wokół nerwów.”

W uzupełnieniu do badań fizjologicznych, morfologii porównawczej pomógł Faussone-Pellegrini stworzyć hipotezę. Pisze Faussone-Pellegrini: „Niski stopień zróżnicowania komórek śródmiąższowych jako elementów kurczliwych może być związany z samowzbudzeniem, podobnie jak w mięśniu sercowym (Viragh i Challice, 1973), gdzie specyficzna tkanka poświęcona generowaniu i przewodzeniu impulsów składa się z komórek, które są gorzej zróżnicowane do skurczu niż zwykłe miokardiocyty” (Faussone Pellegrini i in., 2013).

Ponieważ oryginalna praca została napisana w języku włoskim (Faussone Pellegrini i in., 1977), nie zyskała ona szerokiego grona odbiorców, a Faussone-Pellegrini zależało na publikacji w języku angielskim. Celem pracy było zbadanie ICC w ludzkim jelicie cienkim. Pierwsze próby publikacji nie powiodły się, ponieważ recenzenci uważali, że ICC to niedojrzałe komórki mięśniowe lub źle utrwalone komórki mięśniowe. W końcu jednak w 1983 roku opublikowano jej badania, w których opisała ICC w obszarze splotu mięśniowego i w obszarze splotu mięśniowego głębokiego (Faussone Pellegrini i Cortesini, 1983). W tym czasie Faussone Pellegrini badała również pre- i postnatalne jelito myszy i wykazała, że ICC nie były niedojrzałymi komórkami mięśni gładkich i dostarczyła informacji na temat morfologii różnicowania ICC z komórek mezenchymalnych do „dorosłych” ICC (Faussone Pellegrini, 1984).

Praca Faussone-Pellegrini stała się bardziej znana dzięki publikacjom i prezentacjom konferencyjnym profesora Larsa Thuneberga na Uniwersytecie Kopenhaskim w Danii. Praca Faussone-Pellegrini’ego (1977) była cytowana w przełomowej pracy doktorskiej Thuneberga (1982), wieńczącej lata mikroskopii elektronowej na starym mikroskopie Hitachi. Thuneberg miał zdolność obserwowania szczegółów, które dla większości obserwatorów wydawały się nieistotne, co dostarczyło mu bogactwa pomysłów i wielu oryginalnych hipotez. Thuneberg odkrył ICC około 1974 roku, ale wolny od presji publikacji, dopiero w 1982 roku badania ukazały się jako praca doktorska (Thuneberg, 1982). Thuneberg rozwinął strukturalne dowody na istnienie ICC jako komórek rozrusznikowych i wkrótce dostarczył pierwszych dowodów fizjologicznych wraz z Juri Rumessenem (Thuneberg i in., 1984). Wykazano, że aktywność fal wolnych pochodzi z obszaru splotu mięśniowego, postanowiono więc zbadać możliwość, że fotochemiczna ablacja sieci ICC-MP spowoduje zanik rejestrowanej aktywności fal wolnych. Tak się złożyło, że witalny błękit metylenowy w wyjątkowy sposób gromadził się w sieci ICC-MP, a kiedy komórki wystawiono na bezpośrednie naświetlanie, ICC zostały poważnie uszkodzone i spowodowało to zanik fal wolnych (Thuneberg i in., 1984), dostarczając silnego wsparcia dla idei, że ICC-MP są jelitowymi komórkami rozrusznikowymi. Fizjologiem, który najbardziej zbliżył się do przewidzenia tego wyniku był Tomita, który opublikował w 1981 roku: „Jest więc możliwe, że pewne szczególne komórki zlokalizowane pomiędzy warstwami mięśniowymi działają jako rozruszniki dla fal wolnych i aktywują zarówno mięśnie podłużne, jak i okrężne” (Tomita, 1981).

Badania nad ablacją fotochemiczną zostały zakomunikowane na 9th International GI Motility Meeting w Aix en Provence (Thuneberg i wsp., 1984), co pobudziło kilka laboratoriów do rozpoczęcia prac nad ICC. Od tego czasu liczba publikacji na temat ICC gwałtownie wzrosła (Thuneberg, 1999). Chociaż Szurszewski nie wymienia ICC jako możliwego źródła w „biblii” fizjologii przewodu pokarmowego z 1981 roku: „The physiology of the Gastrointestinal Tract” pod redakcją Leonarda Johnsona (Szurszewski, 1981), w 1986 roku laboratorium Szurszewskiego rejestruje aktywność elektryczną izolowanych odcinków jelita cienkiego i stwierdza, że spontaniczne fale wolne jelita cienkiego psa, kota, królika, oposa i człowieka są generowane w komórkach nieneuronalnych zlokalizowanych pomiędzy warstwą mięśniową podłużną a zewnętrzną okrężną. Sugeruje się, że ICC może być ich źródłem (Hara i in., 1986). Suzuki i wsp. przeprowadzili podobne badania w jelicie czczym kota i doszli do tych samych wniosków (Suzuki i wsp., 1986). W wydaniu „Physiology of the gastrointestinal tract” z 1987 roku, praca Thuneberga z 1982 roku jest obszernie omówiona, a Szurszewski pisze: „Co do natury tych komórek … komórki śródmiąższowe Cajala wydają się być najbardziej obiecujące (Szurszewski, 1987). ICC został przyjęty do bastionu fizjologii przewodu pokarmowego! W 1989 roku kolejne dowody fizjologiczne z innych laboratoriów potwierdziły rolę ICC jako stymulatora (Barajas-Lopez i in., 1989; Langton i in., 1989). W 1999 roku Thuneberg i Faussone Pellegrini opublikowali wspólną pracę, „Przewodnik do identyfikacji śródmiąższowych komórek Cajala” (Faussone-Pellegrini i Thuneberg, 1999).

Osobliwe było to, że Faussone Pellegrini rozwinął ideę, że ICC były komórkami rozrusznikowymi regulującymi perystaltykę podczas pracy nad przełykiem, gdzie w normalnych warunkach nie odnotowuje się spontanicznej aktywności rytmicznej i gdzie zakłada się, że perystaltyka jest pod kontrolą błędnika. Istotnie, wszystkie późniejsze badania fizjologiczne nad rolą ICC jako komórek rozrusznikowych nie dotyczyły przełyku. Uważa się, że utrata perystaltyki przełyku jest spowodowana utratą neuronów (Kraichely i Farrugia, 2006) lub dysfunkcją LES (Kraichely i Farrugia, 2006). Przełyk ma bardzo niewiele ICC związanych ze splotem mięśniowym, ICC najczęściej związanym z aktywnością stymulatora. Przełyk ma obfite wewnątrzmięśniowe ICC (ICC-IM) rozproszone w mięśniu okrężnym i podłużnym (Rycina 1). Uważa się, że ICC-IM są zaangażowane w stymulację i propagację fal wolnych w żołądku (Hirst i in., 2006). Co ciekawe, ICC znajdują się również w mięśniu poprzecznie prążkowanym przełyku (Faussone-Pellegrini i Cortesini, 1986). Czy ICC przełyku są związane z perystaltyką? Podobnie jak w innych częściach ciała, przełyk posiada nakładające się na siebie mechanizmy napędowe. Napęd wywołany połykaniem jest kierowany i koordynowany przez sekwencyjne pobudzenie przez włókna błędne, programowane przez ośrodek połykania w centralnym układzie nerwowym. W przypadku braku aktywności nerwów błędnych, mechanizm nerwowy śródścienny może przejąć kontrolę. Połykanie bolusa aktywuje ten system, a późniejszy rozchodzący się skurcz ma bardzo podobne cechy jak ten kierowany przez centralny układ nerwowy (Diamant, 1989). Bezpośrednia stymulacja mięśnia przełyku u oposa wywołuje skurcze, które rozchodzą się w sposób perystaltyczny z prędkością podobną do skurczów perystaltycznych wywołanych połykaniem, w obecności TTX (Sarna i in., 1977). Przełyk posiada więc miogenny system kontroli, który może w pełni orkiestrować aktywność perystaltyczną, a sieć ICC jest logicznym kandydatem do jej powstania. U niektórych pacjentów z achalazją stwierdza się silną rytmiczną aktywność kurczliwą, co wyraźnie wskazuje na obecność rozrusznika serca (Jee i in., 2009). Nowe dowody w ludzkim przełyku sugerują, że rozrusznik może być siecią komórek ICC-IM i PDGFRα pozytywnych (Ji-Hong Chen i Jan D. Huizinga, niepublikowane). Stąd pomysł Faussonne Pellegrini’ego, że ICC w przełyku są stymulatorami, może nadal okazać się słuszny.

Rysunek 1. Ultrastruktura ICC-IM w warstwie mięśni okrężnych dolnej części przełyku człowieka. (A) ICC-IM i jego wyrostki tworzą liczne połączenia (strzałki) z przyległymi komórkami mięśni gładkich. (B) ICC-IM w małej przegrodzie znajduje się w pobliżu dwóch małych wiązek nerwowych (N).

Podsumowując, hipoteza, że ICC są komórkami rozrusznikowymi jelita, pojawiła się w literaturze od 1915 roku. Faussone-Pellegrini jako pierwszy opublikował w 1977 roku badanie, które wzmocniło hipotezę dzięki zastosowaniu mikroskopii elektronowej. Pojęcie to zostało rozwinięte i spopularyzowane przez Thuneberga w 1982 roku, co zapoczątkowało współczesną erę badań fizjologicznych nad komórkowym pochodzeniem aktywności rozrusznika jelitowego.

Podziękowania

Ta praca była wspierana finansowo przez grant z National Natural Science Foundation of China (NSFC) # 81170249 do Ji-Hong Chen i z Canadian Institutes of Health Research (CIHR) # MOP12874 do Jan D. Huizinga.

.