Exondys 51 (eteplirsen) to roztwór do wstrzykiwań opracowany przez firmę Sarepta Therapeutics.

Jest on wskazany w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD), a lek jest specjalnie wskazany w leczeniu pacjentów z niedoborem białka dystrofiny.

W dniu 26 czerwca 2015 r. do amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA) złożono wniosek o dopuszczenie nowego leku Exondys 51. FDA przyznała przyspieszone zatwierdzenie we wrześniu 2016 r., czyniąc go pierwszym lekiem zatwierdzonym w USA do leczenia DMD.

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a przyczyny i objawy

DDM jest zaburzeniem genetycznym, które według szacunków dotyka jednego na 3500-5000 urodzonych na świecie mężczyzn. Jest to ciężki typ dystrofii mięśniowej spowodowany mutacją białka dystrofiny w mięśniach, które pełni rolę warstwy ochronnej.

Gen dystrofiny jest największym występującym w przyrodzie, zawiera 79 eksonów. Badania przeprowadzone na pacjentach z DMD wykazały, że częstą przyczyną mutacji jest delecja eksonu 51 podczas tworzenia białka dystrofiny. Wystąpiła ona u 13% mężczyzn.

Choroba postępuje szybko i prowadzi do utraty mięśni w górnej części nóg i miednicy, a następnie mięśni w górnej części ramion, szyi i innych regionach ciała. Choroba dotyka głównie mężczyzn, ponieważ jest to recesywna wada genetyczna sprzężona z chromosomem X, która występuje bez znanego dziedziczenia rodzinnego.

Objawy związane z chorobą często obejmują zmęczenie, trudności w nauce, osłabienie mięśni i deformacje, a także postępujące trudności w zakresie umiejętności motorycznych, pseudohipertrofię języka i mięśni łydek oraz zaburzenia oddychania. Objawy mogą wystąpić przed ukończeniem szóstego roku życia lub we wczesnym niemowlęctwie.

Mechanizm działania leku Exondys 51

Exondys 51 jest oligonukleotydem antysensowym wytwarzanym przy użyciu technologii fosforodiamidowego oligomeru morfoliny (PMO) firmy Sarepta. Lek wiąże się z eksonem 51 genu dystrofiny w celu umożliwienia wyłączenia tego eksonu podczas ekspresji genu dystrofiny.

Wyłączenie eksonu 51 umożliwia skróconą produkcję białka dystrofiny. W rezultacie wytwarzane jest krótsze białko dystrofiny, co spowalnia postęp DMD u pacjentów.

Badania kliniczne nad produktem Exondys 51

Amerykańska FDA zatwierdziła produkt Exondys 51 na podstawie wyników uzyskanych w badaniach klinicznych Study 28, Study 33, Study 201/202 oraz PROMOVI.

Badania 28 i 33 były dwoma małymi badaniami eksploracyjnymi fazy 1 przeprowadzonymi w celu oceny potencjału eteplirsenu w zakresie zwiększania ekspresji dystrofiny.

W badaniu 33 małe dawki eteplirsenu (do 0,9 mg) wstrzykiwano do mięśni stóp siedmiu pacjentów z DMD. Badanie 28 obejmowało dożylne podawanie eteplirsenu w dawkach od 0,5 mg/kg do 20 mg/kg raz w tygodniu przez 12 tygodni u 19 pacjentów z DMD. W obu badaniach odnotowano zwiększenie ekspresji dystrofiny.

Badanie 201 było jednoośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy 2b przeprowadzonym u 12 uczestników (chłopców) z DMD.

Czterech uczestników badania randomizowano do otrzymywania cotygodniowego wlewu dożylnego w dawce 30 mg/kg, podczas gdy kolejnych czterech otrzymywało wlew dożylny w dawce 50 mg/kg, a pozostali otrzymywali placebo przez pierwsze 24 tygodnie. W tygodniu 25, z czterech uczestników, którzy zostali randomizowani do placebo, dwóch zostało przeniesionych do otrzymywania eteplirsten w dawce 30mg/kg, podczas gdy pozostali dwaj otrzymali 50mg/kg tego samego.

Badanie 201 jest kontynuowane jako otwarte badanie rozszerzające o nazwie badanie 202. Wielokrotne funkcjonalne punkty końcowe badania obejmowały sześciominutowy test chodzenia (6MWT), ocenę ambulatoryjną North Star (NSAA) oraz liczbę pomiarów funkcji płuc.

Oba badania spełniły pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności i wykazały wzrost poziomu dystrofiny w tygodniach 12, 24 i 48 tygodni oraz wykazały znaczną miarę ambulacji i funkcji klinicznych podczas 6MWT.

PROMOVI to trwające 48 tygodni, otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy III prowadzone na 160 pacjentach z genotypowo potwierdzoną DMD.

Przedmioty badania zostały podzielone na dwie grupy, z których grupa leczona otrzymuje raz w tygodniu dożylny wlew 30mg/kg eteplirsenu, a grupa nieleczona nie otrzymuje żadnego leczenia.

Przedmioty w grupie będą oceniane na podstawie zmiany różnicy w 6MWT od linii podstawowej do tygodnia 48 oraz procentowego wzrostu włókien dystrofiny dodatniej i procentowego maksymalnego ciśnienia wdechowego i wydechowego.