Tabela 2.

Wyniki w badanej populacji, podzielonej według wieku i szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej według oszacowań Kaplana-Meiera na 3 lata. Test Log Rank (P Overall), Linear Trend Wald Test (P Trend)

	Wszystkie	90-119 mL	60-.89 mL	45-59 mL	30-44 mL	15-29 mL	P ogółem	P trend
60-. to 74-year-olds
Pacjenci	88 356	34 546	48 354	4257	986	213
All-…śmiertelność z wszystkich przyczyn, %	2.08	1.79	1.93	3.91	8.20	18.6
Wszelkie CVE, %	2,09	1,51	2,26	3,78	5,60	7.94
Twarde CVE, %	1,46	1,06	1,56	2,76	4,05	4.78
CHD, %	0,96	0,74	1,02	1,38	2,83	4.80
Udar, %	1,16	0,79	1,27	2,44	2,88	3.17
≥ 75-year-olds
Patients	41 877	1768	27 971	8005	3449	684
All-cause mortality, %	9.88	10.5	7.89	11.7	17,8	28,5
Wszelkie CVE, %	4,34	3,31	3,90	4,80	6.77	8,35
Twarde CVE, %	3,24	2,22	2,90	3,75	4,90	5.93
CHD, %	1,69	1,30	1,48	1.77	2,86	5,41
Udar mózgu, %	2.74	2,13	2,49	3,17	4,00	3,34

CHD, choroba wieńcowa; CVE, zdarzenie sercowo-naczyniowe.

Oba modele, dla ACM i dowolnego CVE, wykazały proporcjonalność zagrożenia w czasie dla zmiennej ekspozycji (eGFR; dane niepokazane).

Związek między eGFR a ryzykiem ACM miał kształt litery U w obu grupach wiekowych, ale był bardziej osłabiony w grupie starszej (ryc. 1). W przeciwieństwie do tego, HR dla każdego CVE wykazały liniowy rozkład, z postępującym wzrostem ryzyka od wyższego eGFR do niższego; ten wzór był podobny w obu grupach wiekowych, a także dla innych punktów końcowych układu sercowo-naczyniowego (Figura 2 w materiale dodatkowym). Dla wszystkich wyników HR u osób w wieku ≥ 75 lat stawały się istotne poniżej eGFR = 60 (ryc. 1), między eGFR = 55 a eGFR = 60 dla ACM oraz przy eGFR ∼ 50 dla każdego CVE.

Rysunek 1.

Asocjacja pomiędzy eGFR (zmienna ciągła) a ryzykiem ACM u osób w wieku Wartość P

(0,2MB).

W odniesieniu do kategorii klinicznych eGFR, ryzyko ACM i jakiegokolwiek CVE stopniowo wzrastało w kategoriach eGFR poniżej 60 do 89 w obu grupach wiekowych (Rycina 2). Wzrost ryzyka ACM był znacznie większy i bardziej gwałtowny u osób w wieku od 60 do 74 lat niż u osób w wieku ≥ 75 lat, natomiast wzrost ryzyka CVE był bardziej podobny w obu grupach wiekowych i był granicznie istotny w kategorii eGFR = 45 do 59 dla osób w wieku ≥ 75 lat. Dalsze dostosowanie do leczenia statynami i lekami działającymi na układ renina-angiotensyna nie zmieniło wartości HR (dane nie pokazane). Stwierdzono również, że osoby z eGFR od 90 do 119 miały wyższe ryzyko zgonu w najstarszej grupie i istotnie niższe ryzyko jakiegokolwiek CVE tylko w najmłodszej grupie. Wyniki modeli dla CHD, udaru i twardego CVE były podobne do tych dla dowolnego CVE (Figura 3 w materiale dodatkowym). Analiza wrażliwości z zastosowaniem równania Berlin Initiative Study-1 do obliczania eGFR nie wykazała różnic (rycina 4 w materiale dodatkowym).

Rysunek 2.

Asocjacja między kategoriami eGFR a ryzykiem śmiertelności z wszystkich przyczyn i jakiegokolwiek zdarzenia sercowo-naczyniowego, oceniona za pomocą skorygowanych modeli proporcjonalnych zagrożeń Coxa, uznających śmierć za zdarzenie konkurujące ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (całkowita wartość P

(0,18MB).

Końcowe modele wykazały dobrą kalibrację i dyskryminację (Figura 5 w materiale dodatkowym i Tabela w materiale dodatkowym).

DYSKUSJA

W populacji osób w wieku ≥ 60 lat w kraju o niskim ryzyku sercowo-naczyniowym ryzyko ACM i jakiegokolwiek CVE wzrastało stopniowo wraz ze zmniejszaniem się eGFR, zarówno u osób w wieku 60-74 lat, jak i u osób w wieku ≥ 75 lat, niezależnie od innych czynników ryzyka i choroby sercowo-naczyniowej. Jednak HR w starszej grupie wiekowej stawały się istotne przy niższym eGFR (poniżej eGFR = 60), a w kategorii eGFR = 45 do 59 były na granicy istotności dla każdego CVE. Wzrost ryzyka śmiertelności związany z eGFR był większy u osób w wieku 60-74 lat niż u osób w wieku ≥ 75 lat, ale był podobny w przypadku ryzyka CVE. Ponadto związek między eGFR a śmiertelnością miał kształt litery U, ze zwiększoną śmiertelnością w kategorii od 90 do 119 lat i był większy u osób w wieku ≥ 75 lat.

W badanej populacji kategorie wiekowe definiowały 2 dobrze zróżnicowane grupy, w których liczba osób z eGFR

Zgodnie z oczekiwaniami, częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych była mniejsza niż zgłaszana u osób w podeszłym wieku w krajach niebędących w basenie Morza Śródziemnego,22 ale była większa niż u osób młodszych w naszym regionie.23 Incydentalne zdarzenia naczyniowo-mózgowe występowały częściej niż zdarzenia wieńcowe, co również opisywano w badaniach osób starszych.22

Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami,1,6,14,22,24 zaobserwowaliśmy zależność w kształcie litery U między eGFR jako zmienną ciągłą a ACM w obu grupach wiekowych. Co godne uwagi, nadmierne ryzyko ACM obserwowane w kategorii eGFR = 90 do 119 było wyższe u starszych pacjentów. Ten wzrost ryzyka może odzwierciedlać konfundację przez utratę mięśni wtórną do innych chorób prowadzących do śmierci; jest to znane ograniczenie formuł szacowania opartych na kreatyninie.19 W przeciwieństwie do tego stwierdziliśmy, że ryzyko nowego CVE wzrastało od wyższego do niższego eGFR. Jest to zgodne z niektórymi wcześniejszymi doniesieniami,13,23,25 chociaż inne donoszą o mniej wyraźnej zależności w kształcie litery U w odniesieniu do śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych6,12 i choroby sercowo-naczyniowej.15 Tak więc incydentalne CVE, na które wydają się w mniejszym stopniu wpływać ograniczenia wzorów szacowania opartych na kreatyninie, mogą być bardziej wiarygodnym wskaźnikiem prognostycznego wpływu eGFR na ryzyko sercowo-naczyniowe.

Istnieją sprzeczne dowody dotyczące klinicznego znaczenia umiarkowanie obniżonego eGFR u osób starszych. Niewiele badań wykorzystało obecnie zalecane równanie do oceny ryzyka związanego z eGFR i porównania wyników w różnych kategoriach wiekowych. Według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie przeprowadzone w starszej populacji zamieszkującej region o małej częstości występowania CHD.

W przypadku ACM metaanaliza CKD-PC6 wykazała istotne skorygowane HR przy eGFR 9, a podobne wyniki uzyskano u osób w wieku 60-69 lat, 70-79 lat i ≥ 80 lat. Z kolei w badaniu Cardiovascular Health Study12 u oktogenariotów stwierdzono istotne HR tylko przy eGFR ≤ 43. W Europie Południowej stwierdzono wzrost umieralności u osób w wieku powyżej 65 lat z eGFR 16 oraz u osób w wieku 60-74 lat z eGFR 15 U osób w wieku 35-74 lat bez choroby układu sercowo-naczyniowego stwierdzono, że eGFR jest granicznie istotnym predyktorem ACM,14 przy czym istotnie większe ryzyko występuje przy eGFR = 45-59.

W odniesieniu do śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych HR w grupach w wieku 65-74 lat i ≥ 75 lat były istotne dla eGFR 6, natomiast w badaniu Cardiovascular Health Study, w którym stosowano równania oparte na kreatyninie, nie stwierdzono podobnego związku u oktogeników.12 Jeśli chodzi o ryzyko incydentu CVE, w badaniu PREVEND wykazano związek z eGFR u osób w wieku poniżej 60 lat, ale nie u osób w wieku ≥ 60 lat.13 W Europie Południowej zwiększone ryzyko śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano przy eGFR 16, a incydentu choroby sercowo-naczyniowej (marginalnie istotne) przy eGFR 15 i eGFR 23

W naszym badaniu HR dla ACM i każdego CVE wzrastały systematycznie wraz ze zmniejszaniem się eGFR poniżej kategorii 60-89, zarówno w grupach w wieku 60-74 lat, jak i ≥ 75 lat. Podobnie jak w poprzednich doniesieniach, wartości HR i gradient ryzyka były mniejsze w najstarszej grupie,6,9 a przy analizie ciągłego eGFR, HR stawały się istotne przy eGFR 6

Większość aktualnych międzynarodowych wytycznych uwzględnia wszystkie osoby z eGFR 18,20,26 W obecnym badaniu 20% uczestników w wieku ≥ 75 lat miało eGFR = 45 do 59, z czego 74% miało eGFR ≥ 50. W związku z tym uznanie wszystkich starszych osób z kategorii 45-59 za osoby o zwiększonym ryzyku naraziłoby wiele osób „bez istotnego dodatkowego ryzyka” na bardziej agresywne cele i leczenie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Dodatkowo, 11% zwiększone względne ryzyko zdarzeń CHD u osób w wieku 60-74 lat może być niewystarczające, aby uznać kategorię eGFR = 45 do 59 za równoważnik ryzyka CHD w krajach o niskiej częstości występowania CHD.

Mocne strony i ograniczenia

Główną zaletą naszego badania jest bardzo duża liczba włączonych osób oraz fakt, że pochodziły one z reprezentatywnej próby populacyjnej, odzwierciedlającej rzeczywistą sytuację pacjentów leczonych w ramach podstawowej opieki zdrowotnej. Prawie wszystkie osoby w wieku > 60 lat (93%) były objęte katalońskim systemem podstawowej opieki zdrowotnej, a wysoki odsetek miał wykonany pomiar kreatyniny, prawdopodobnie dlatego, że jest to część podstawowej profilaktycznej kontroli zdrowia i rutynowej obserwacji innych przewlekłych schorzeń występujących w tej populacji. Ponadto oznaczenia pomiaru kreatyniny były kalibrowane do metody referencyjnej przy użyciu spektrofotometrii masowej z rozcieńczeniem izotopowym, zgodnie z zaleceniami, i były wykonywane w scentralizowanym laboratorium, co dodatkowo zmniejsza zmienność.

Wyniki tego badania należy również interpretować w świetle różnych ograniczeń. Po pierwsze, wartości eGFR i kategorie zostały przypisane na podstawie pojedynczego pomiaru, co jest typowe w badaniach epidemiologicznych dotyczących rokowania. Ze względu na błąd rozcieńczenia regresji może to powodować niedoszacowanie prawdziwego związku między eGFR a interesującymi nas wynikami. Wykazano jednak, że niskie pomiary eGFR z ambulatoryjnych baz danych laboratoryjnych są stosunkowo stabilne u osób starszych.27 Po drugie, nie uwzględniliśmy wpływu niektórych czynników, które mogą modyfikować funkcję nerek, takich jak nowotwory, leki nefrotoksyczne, infekcje lub klinicznie współistniejące zdarzenia. Uważamy, że te efekty są zminimalizowane przez dużą liczbę pacjentów objętych badaniem. Po trzecie, oszacowaliśmy eGFR na podstawie pomiarów kreatyniny w surowicy za pomocą wzoru CKD-EPI i akceptujemy ograniczenia wzorów szacowania opartych na kreatyninie, które mają większy wpływ na wyższy eGFR.19 Nie korygowaliśmy rasy, chociaż w naszej populacji, szczególnie w tym przedziale wiekowym, przeważa etniczna kaukaska. Ponadto, chociaż diagnostyczne i prognostyczne zastosowanie CKD-EPI u osób starszych jest przedmiotem debaty i opracowano nowe formuły, CKD-EPI jest obecnie zalecanym podejściem20 i jest szeroko stosowane w podstawowej opiece zdrowotnej. Ponadto analiza wrażliwości z eGFR obliczonym zgodnie z Berlin Initiative Study-1 Equation dała podobne wyniki. Po czwarte, nie byliśmy w stanie ocenić wpływu albuminy moczu, ponieważ dane te nie były dostępne; chociaż eGFR i albumina są zalecane do oceny CKD, wykazały one niezależne implikacje prognostyczne,1 a wyniki przedstawione tutaj dodają cenne informacje na temat wpływu eGFR na ryzyko sercowo-naczyniowe i poziomy odcięcia u osób starszych. Po piąte, dane uzyskano z elektronicznej dokumentacji zdrowotnej i nie można wykluczyć błędnego wykrywania. Wykazano, że dane dotyczące chorób układu sercowo-naczyniowego w podstawowej opiece zdrowotnej mają wyższą jakość niż w przypadku innych chorób i są odpowiednie do badań epidemiologicznych w naszej populacji.28,29 Nie uwzględniono śmiertelnych CVE poza szpitalem. W szczególności mogliśmy nie wykryć zdarzeń związanych z udarem mózgu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, którzy nie zostali przyjęci do szpitala, a te były prawdopodobnie cięższe i z większą chorobą współistniejącą, co doprowadziło do zgonu. Wzorzec zdarzeń związanych z udarem u osób z eGFR między 45 a 80 był podobny do wzorca dla innych CVE; nie sądzimy, aby to unieważniało nasze wyniki, ponieważ skupiliśmy się na łagodnej CKD. Po szóste, modele były dostosowane do czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i chorób sercowo-naczyniowych, a także terapii statynami i lekami układu renina-angiotensyna, ale nie do innych chorób współistniejących, leków lub czynników socjoekonomicznych, które mogą wpływać na częstość występowania CVE. Wreszcie, nie mieliśmy dostępu do danych dotyczących przyczyny zgonu. Śmiertelność z wszystkich przyczyn obejmuje kilka etiologii, które nie są związane z funkcją nerek, ale z innymi chorobami związanymi z wiekiem, cukrzycą lub niewydolnością serca, takimi jak infekcje lub upadki. Chociaż skorygowaliśmy niektóre z tych chorób współistniejących, nie możemy wykluczyć obecności innych źródeł zakłóceń, takich jak kruchość.30

WNIOSKI

W podsumowaniu, u osób w wieku ≥ 60 lat zamieszkałych w kraju o małej częstości występowania CHD, zaobserwowaliśmy wzrost ryzyka ACM i każdego CVE wraz ze zmniejszaniem się eGFR w obu grupach w wieku 60-74 lat i ≥ 75 lat. However, HRs became significant at eGFR

FUNDING

This project was supported by a research grant from the Carlos III Institute of Health, Ministry of Economy and Competitiveness (Spain), awarded under the 2011 call of the Health Strategy Action, within the National Research Program oriented to Societal Challenges. Program ten stanowi część Narodowego Planu Badań Technicznych, Naukowych i Innowacyjnych na lata 2008-2011, współfinansowanego z funduszy Unii Europejskiej ERDF (Europejski Fundusz Rozwoju Regionalnego) (PI11/02220). Ministerstwo Gospodarki i Konkurencyjności poprzez Instytut Zdrowia Carlosa III (Red RedIAPP RD12/0007) oraz fundusze EFRR Generalitat de Catalunya poprzez AGAUR (A for Management of Universities and Research Grants) (2014 SGR 1225) (2014 SGR 902). M. Grau był finansowany przez Miguel Servet Grant (Carlos III Institute of Health, Ministry of Economy and Competitiveness, Spain) (PI12/03287).

CONFLICTS OF INTEREST

L. Pascual-Benito otrzymał honoraria za wykłady od firmy Alter. A. Martínez-Castelao otrzymała honoraria za konsultacje/opłacone rady doradcze od firmy Boëhringer-Ingelheim oraz honoraria za wykłady od i Boëhringer-Ingelheim.

.