Recurrent epistaxis from Kiesselbach’s area syndrome (REKAS) został po raz pierwszy opisany przez Mladinę już w 1985 roku. Uznał on, że zespół ten jest wynikiem jednoczesnej interakcji pomiędzy następującymi 4 stałymi czynnikami: (a) specyficznej deformacji przegrody przedniej, (b) poszerzonych naczyń splotu żylnego Kiesselbacha, (c) zakażenia skóry przedsionka nosa oraz (d) dziedziczności.2

Patofizjologia epistaksji opiera się na silnie unaczynionej błonie śluzowej nosa zawierającej naczynia krwionośne z tętniczkami charakteryzującymi się brakiem wewnętrznej błony sprężystej z wysoce porowatą śródbłonkową błoną podstawną, co sprawia, że mięśniówka podśródbłonkowa może łatwiej ulegać wpływom czynników, takich jak substancje mediatorowe, hormony i leki krążące w krwiobiegu. Naczynia włosowate tuż pod nabłonkiem powierzchniowym oraz te otaczające gruczoły są typu fenestrowanego, co czyni je dobrze przystosowanymi do szybkiego przemieszczania się płynu przez ścianę naczyniową. Charakterystyczne dla błony śluzowej nosa są duże żylne zatoki jamiste, zlokalizowane głównie w małżowinie nosowej dolnej.10

Obserwacje kliniczne Mladiny sugerowały również możliwy wzajemny związek patofizjologiczny pomiędzy splotem żylnym Kiesselbacha a splotem żylnym odbytu. Stwierdził on również wysoką korelację krwawień z nosa w REKAS z występowaniem zaburzeń przewlekłej niewydolności żylnej kończyn dolnych z żylakami.11 Jeśli chodzi o zaburzenia hemoroidalne, to u dużej liczby pacjentów z REKAS, tj. u 90% z nich, stwierdzono występowanie hemoroidów. W badaniu endoskopowym uwidoczniono znacznie poszerzone naczynia splotu Kiesselbacha. Sugerowano, że miejscowa przewlekła infekcja jest czynnikiem sprawczym zarówno w przypadku hemoroidów, jak i u pacjentów z REKAS.12,13

Postęp przewlekłej niewydolności żylnej jest początkowo związany z nadciśnieniem żylnym. Do powstania tej patologii przyczynia się kaskada zdarzeń biochemicznych związanych zarówno z makrokrążeniem, jak i mikrokrążeniem. Na pogrubienie i przebudowę ściany żylnej wpływają 2 parametry: nieprawidłowe naprężenia ścinające i niedotlenienie, które aktywują śródbłonek najpierw na poziomie koniuszków zastawek, a następnie w dużych żyłach. Niedotlenienie prowadzi do aktywacji śródbłonka i gromadzenia się leukocytów. Kończy się to zniszczeniem ściany naczynia, restrukturyzacją zastawek, a w końcu żylakami i wynikającymi z tego objawami klinicznymi. MPFF (Daflon® 500 mg) hamuje aktywację śródbłonka i zapobiega kaskadzie zapalnej wynikającej z interakcji leukocytów i śródbłonka. W konsekwencji opóźnia to wystąpienie refluksu i hamuje rozpoczęcie błędnego koła zakończonego wzrostem ciśnienia żylnego. Zwiększa również tonus żylny poprzez zdolność do przedłużania aktywności noradrenaliny ciemieniowej. Skutkuje to normalizacją przepływu krwi, rozproszeniem agregatów czerwonokrwinkowych i lepszym natlenieniem. W ten sposób Daflon® chroni mikrokrążenie, co zmniejsza uszkodzenie naczyń włosowatych.14-16

W obecnym badaniu podjęto próbę oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Daflonu® w leczeniu nawracających idiopatycznych epistaksji. Uzasadnieniem dla jego zastosowania było wcześniej zaproponowane zaburzenie żylne leżące u podstaw epistaksji z dobrze znanym korzystnym działaniem Daflonu® w radzeniu sobie z takim problemem. Stwierdziliśmy, że podawanie Daflonu® przez 1 miesiąc lub 3 miesiące spowodowało znaczącą poprawę wskaźników kontroli epistaksji, w tym liczby pacjentów zgłaszających się na pogotowie ratunkowe i wymagających kauteryzacji po niepowodzeniu stosowania lekkich kompresów do nosa, w porównaniu z grupą kontrolną. Również nasilenie objawów epistaksji, zgodnie z definicją ESS, było istotnie mniejsze pod koniec każdego okresu leczenia w porównaniu z nasileniem przed leczeniem. Jednakże, stosowanie Daflonu® przez 3 miesiące było związane z istotnie większą kontrolą epistaksji w 1-letniej obserwacji w porównaniu z podawaniem leku przez 1 miesiąc.

Ale ESS nie został zatwierdzony do oceny przypadków niedziedzicznej teleangiektazji krwotocznej, przyjęliśmy tę skalę punktową dla przypadków idiopatycznej epistaksji w oparciu o 2 punkty widzenia. Po pierwsze, pozycje tego kwestionariusza mogą być zastosowane w każdym przypadku nawracającej epistaksji. Po drugie, idiopatyczna epistaksja jest zbliżona do dziedzicznej teleangiektazji krwotocznej pod względem patologii wynikającej z zaburzeń ściany naczynia, co sprawia, że epistaksja ma charakter nawracający i spontaniczny.

Galley i Thiollet17 badali skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Daflonu® u 100 pacjentów z objawową kruchością naczyń włosowatych w podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu. Stwierdzili oni, że oporność kapilar była znacząco wyższa w grupie stosującej Daflon® w tygodniach 4 i 6. Spowodowało to znaczącą poprawę w zakresie objawów kruchości naczyń włosowatych, w tym spontanicznej wybroczyny, krwawienia z nosa, plamicy, wybroczyn, krwawienia z dziąseł, krwotoku śródocznego i krwotoku spojówkowego u pacjentów leczonych Daflonem® (P < .001). Daflon® był dobrze tolerowany z porównywalną częstością występowania działań niepożądanych w obu grupach.17

Większość opublikowanych artykułów omawiała rolę Daflonu® w leczeniu przewlekłych zaburzeń niewydolności żylnej splotu odbytniczego i kończyny dolnej, przy czym wiele z nich koncentrowało się na leczeniu hemoroidów, żylaków i owrzodzeń żylnych. Zgodnie z opisanym wcześniej przez Maldinę związkiem pomiędzy przewlekłą niewydolnością żylną a nawracającymi epistaksjami z okolicy Kiesselbacha, dokonano przeglądu następujących badań w celu wyjaśnienia skuteczności terapeutycznej preparatu Daflon® wraz z uzasadnieniem jego stosowania w leczeniu nawracających idiopatycznych epistaksji.

Godeberge18 przeprowadził podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie oceniające skuteczność preparatu Daflon® 500 mg w leczeniu ostrych i przewlekłych objawów hemoroidów z udziałem 120 pacjentów. Czas trwania i nasilenie krwawienia były znacząco krótsze w grupie stosującej Daflon® niż w grupie kontrolnej (P < .01).18 W tym samym roku firma Cospite oceniła 100 pacjentów z ostrym napadem hemoroidów, którzy zostali randomizowani do 2 równoległych grup i byli leczeni Daflonem® 500 mg lub placebo w warunkach podwójnie ślepej próby. Ogólnie poprawa w zakresie objawów, w tym krwawienia, była istotnie większa w grupie otrzymującej Daflon® niż w grupie placebo.19 Ho i wsp.20 przeprowadzili prospektywne randomizowane badanie kontrolowane w celu oceny wpływu preparatu Daflon® 500 mg na krwawienie po hemoroidektomii. Stwierdzili oni, że ryzyko wtórnego krwawienia po hemoroidektomii jest zmniejszone po zastosowaniu Daflonu®.20 W 2000 roku Ho i wsp. porównali MPFF z podwiązaniem gumką i samym włóknem w leczeniu krwawiących hemoroidów w randomizowanym badaniu kontrolowanym. Stwierdzili oni, że mikronizowana oczyszczona frakcja flawonidowa stosowana wraz z suplementami błonnika szybko i bezpiecznie łagodziła krwawienie z nie wypadających hemoroidów.21 Misra i Parshad22 przeprowadzili randomizowane, podwójnie zaślepione badanie oceniające leczenie MPFF w porównaniu z placebo u 100 pacjentów ambulatoryjnych, którzy zgłosili się w celu leczenia ostrych hemoroidów wewnętrznych trwających krócej niż 3 dni. Stwierdzili, że MPFF spowodował szybkie ustąpienie krwawienia i zmniejszył ryzyko nawrotu.22

W 2002 roku Meshikhes ocenił 268 pacjentów z objawami hemoroidalnymi w wieloośrodkowym nierandomizowanym badaniu obserwacyjnym bez ramienia placebo. Stwierdzili oni statystycznie istotną poprawę (P < .001) w zakresie wszystkich objawów hemoroidalnych (ból, uczucie ciężkości, krwawienie, świąd i wydzielina z odbytu) po zastosowaniu preparatu Daflon®.23 Jiang i Cao24 oceniali skuteczność i tolerancję MPFF w zakresie objawów i oznak ostrej choroby hemoroidalnej. Stwierdzili oni, że MPFF znacząco zmniejszył zakres bólu i krwawienia u wybranych uczestników tego badania z ostrymi hemoroidami.24

Inne badania wykazały znaczącą skuteczność Daflonu® w leczeniu przewlekłej niewydolności żylnej kończyny dolnej z łagodzeniem bólu, uczucia ciężkości, owrzodzeń żylnych i obrzęków, jak Gohel i Davies,25 Rabe i wsp.,26 oraz przegląd systematyczny z metaanalizą 7 badań z randomizacją autorstwa Kakkos i Nicolaidesic z 2018 r., w którym stwierdzono, że w oparciu o wysokiej jakości dowody MPFF był wysoce skuteczny w poprawie objawów kończyn dolnych, obrzęku i jakości życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością żylną.27

W obecnym badaniu niewielka liczba pacjentów z obu grup (odpowiednio 8 i 10 pacjentów) doświadczyła ograniczonych działań niepożądanych w postaci rozstroju żołądka, który był łatwo opanowany przez środki antydyspeptyczne. Nie stwierdzono zależności między czasem trwania leczenia a wystąpieniem działań niepożądanych. Meyer28 ocenił bezpieczeństwo stosowania preparatu Daflon® poprzez analizę badań klinicznych spełniających międzynarodowe wymogi naukowe, w których wzięło udział ponad 2850 pacjentów leczonych preparatem Daflon® 500 mg w dawce 2 tabletki dziennie przez okres od 6 tygodni do 1 roku. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane (10% leczonych), głównie o charakterze żołądkowo-jelitowym lub autonomicznym, prowadzące do wskaźnika rezygnacji z badania wynoszącego zaledwie 1,1%, jest mniejszy niż opisany u 225 pacjentów otrzymujących placebo (13,9%) w badaniach kontrolowanych. Zadowalającą akceptowalność kliniczną, potwierdzoną już w krótkim okresie, stwierdzono również w leczeniu długoterminowym. Parametry hemodynamiczne (skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi), jak również parametry laboratoryjne (hematologiczne, czynności wątroby i nerek oraz metaboliczne) nie uległy zmianie nawet w przypadku długotrwałego leczenia przez 1 rok w dawce 2 tabletek na dobę.28

Do ograniczeń tego badania należy brak placebo w grupie kontrolnej. Można to wyjaśnić koniecznością wyprodukowania leku placebo o takim samym kolorze, rozmiarze i masie jak lek docelowy. Nie było to dostępne w tym badaniu z powodu braku komunikacji z firmą produkującą Daflon®, co pozwoliło uniknąć konfliktu interesów. Autor wybrał „brak leczenia” jako grupę kontrolną w tym badaniu, opierając się na końcowym wniosku z przeglądu systematycznego opublikowanego przez Cochrane Collaboration, stwierdzającego, że nie ma dowodów na to, że interwencje z użyciem placebo, ogólnie rzecz biorąc, mają klinicznie istotne efekty.29 Innym ograniczeniem tego badania jest brak zaślepienia w tym otwartym badaniu. Chociaż autor był świadomy, w którym ramieniu badania znajdował się pacjent, nie mógł ingerować w strategię leczenia oferowaną na izbie przyjęć swojego szpitala, ponieważ nie był odpowiedzialny za zajmowanie się przypadkami nagłymi. Autor korzystał z dokumentacji medycznej udokumentowanej dla każdego pacjenta w każdej izbie przyjęć, do której trafił pacjent.

Punktem siły naszego badania jest nowatorskie zastosowanie preparatu Daflon® w leczeniu epistaksji. Potrzebne są jednak dalsze badania w różnych ośrodkach, aby potwierdzić wyniki naszego badania. Skuteczność terapeutyczna Daflonu® w leczeniu epistaksji wskazuje na potrzebę opracowania syropowej postaci leku w celu ułatwienia jego stosowania w wieku dziecięcym.

.