Ethics approval
Protokół tego badania klinicznego był zgodny z wytycznymi STRICTA i został szczegółowo opisany w innym miejscu . Badanie to zostało zatwierdzone przez Chiński Komitet Etyczny Rejestracji Badań Klinicznych (odniesienie: ChiECRCT-20140035) i zarejestrowane w Chińskim Rejestrze Badań Klinicznych (ChiCTR-ICR-14005411) w dniu 31 października 2014 roku (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758). Wszyscy pacjenci udzielili pisemnej świadomej zgody przed randomizacją.
Projekt badania
To było wieloośrodkowe, trójramienne, równoległe, randomizowane, kontrolowane badanie mające na celu porównanie skuteczności dwóch grup EA (słabej EA i silnej EA) z sham EA. Pacjentów werbowano poprzez szpitalną rekrutację i ogłoszenia za pomocą plakatów, ulotek i gazet od listopada 2014 r. do marca 2016 r.
Randomizacja i maskowanie
Po 2-tygodniowym okresie wymywania, pacjenci, którzy spełnili nasze kryteria włączenia, zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup (silna EA, słaba EA lub sham EA) w stosunku 2:1:1 przy użyciu wygenerowanej komputerowo sekwencji losowego przydziału poprzez metodę stratyfikowanej randomizacji blokowej SAS wersja 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA). W naszej wstępnej próbie stwierdziliśmy, że efekt silnej EA był lepszy niż efekt słabej EA. Co więcej, w poprzednim badaniu badającym skuteczność akupunktury w porównaniu z minimalną akupunkturą i brakiem akupunktury u pacjentów z KOA również zastosowano taki stosunek randomizacji 2:1:1 . Mając na uwadze dobro pacjentów, zmieniono metodę randomizacji grup z 1:1:1 na 2:1:1. Stosunek randomizacji w linku rejestru w Chińskim Rejestrze Badań Klinicznych (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758) został również zmodyfikowany.
Randomizacja została wykonana przez niezależnego asystenta badawczego, który nie uczestniczył w żadnej innej sekcji tego badania. Akupunkturzyści zostali poinformowani o przypisaniu do leczenia przez potwierdzenie przez telefon komórkowy, a ukrycie przydziału nie zostało ujawnione do czasu przedstawienia ostatecznej analizy wyników.
Zapisani uczestnicy zostali poinformowani tylko o tym, że otrzymają jedną z trzech terapii akupunkturowych; w związku z tym nie byli świadomi swojego przydziału do leczenia. Akupunkturzyści mogli leczyć oba kolana, jeśli oba kolana były dotknięte chorobą zwyrodnieniową stawów. Jednakże, tylko najbardziej objawowe kolano było oceniane pod kątem oceny wyników w trakcie całego badania. Uczestnicy, osoby oceniające wyniki kliniczne i statystycy byli zaślepieni na randomizację, ponieważ zaślepienie akupunkturzystów, którzy podawali EA, nie było wykonalne.
Uczestnicy
Łącznie 450 pacjentów z KOA rekrutowano z 5 szpitali w Wuhan w Chinach: Combined Traditional Chinese and Western Medicine Hospital powiązany z Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology; Third Hospital of Wuhan; Central Hospital of Wuhan; Union Hospital powiązany z Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology; oraz Fifth Hospital of Wuhan. Osoby w wieku 50 lat lub starsze, które spełniały kryteria kliniczne dla KOA sformułowane przez American College of Rheumatology (ACR) zostały uznane za kwalifikujące się do włączenia. Wykluczyliśmy pacjentów, którzy kiedykolwiek doświadczyli niepożądanych reakcji na akupunkturę przed naszym badaniem; którzy mieli choroby współistniejące, w tym poważne choroby sercowo-naczyniowe, mózgowe, wątrobowe, nerkowe lub krwiotwórcze; którzy mieli inne zaburzenia, które mogą wpływać na kolano (np. reumatoidalne zapalenie stawów, mukowiscydoza); którzy byli w ciąży, próbowali zajść w ciążę lub byli w okresie laktacji; i którzy mieli historię choroby psychicznej. Od wszystkich uczestników wymagano, aby nie przyjmowali leków przeciwbólowych i EA 48 h przed każdą sesją leczenia.
Interwencje
Interwencje badawcze były wykonywane przez akupunkturzystów z co najmniej 3-letnim doświadczeniem klinicznym, którzy byli licencjonowanymi praktykami medycyny chińskiej. Aby zapewnić standaryzację protokołu leczenia, każdy akupunkturzysta z pięciu szpitali przeszedł wstępne szkolenie w zakresie protokołu badania, wypełniając formularz sprawozdania z przypadku, techniki leczenia i oceny wyników od głównych badaczy, którzy również monitorowali proces tego badania klinicznego. Leczenie zarówno w grupie prawdziwej EA, jak i pozorowanej EA składało się z dziesięciu 30-minutowych sesji w ciągu 2 tygodni. Oceny uczestników przeprowadzono na poziomie podstawowym oraz na koniec pierwszego i drugiego tygodnia fazy leczenia.
Podczas 30-minutowego okresu stymulacji uczestnicy znajdowali się w pozycji leżącej na wznak z poduszką pod każdym kolanem dla wsparcia. Używano sterylnych igieł jednorazowego użytku (30 gauge o średnicy zewnętrznej 0,32 mm i długości 40 mm; Hwato, Suzhou, Chiny). Uczestnicy w silnych i słabych grupach EA otrzymali leczenie na tych samych czterech akupunktach Neixiyan (EX-LE 5), Dubi (ST 35), Liangqiu (ST 34) i Xuehai (SP 10) jednostronnie w oparciu o teorię meridianów tradycyjnej medycyny chińskiej. Po miejscowej dezynfekcji igły wprowadzano pionowo na głębokość od 25 do 40 mm. Odczucie de qi było wywoływane przez podnoszenie i pchanie połączone z kręceniem i obracaniem igieł. (De qi to uczucie odczuwane przez pacjentów w miejscu igłowania, które obejmuje uczucie pełności, ciężkości, tępego bólu lub ciepła i jest wskaźnikiem skutecznego igłowania). Następnie zastosowano stymulację elektryczną przy użyciu aparatu EA (Shanghai Medical Electronic Instrument), z parą elektrod łączących akupunkty EX-LE 5 z ST 35, oraz drugą parą elektrod łączących SP 10 z ST 34 . Parametry stymulacji to prąd stały, fala ciągła, częstotliwość 2 Hz, szerokość impulsu 0,5 ms, przez 30 min. Po uzyskaniu wrażenia de qi, grupy silnej EA i słabej EA otrzymywały różną intensywność stymulacji. Grupa silnej EA otrzymywała maksymalne tolerowane natężenie prądu pomiędzy 2 a 5 mA. Grupa słabej EA otrzymywała prąd o niskiej intensywności od 0 do 0,5 mA. Gdy prąd był odczuwalny, uczestnik informował akupunkturzystę, aby przestał zwiększać natężenie prądu.
W grupie pozorowanej EA, liczba akupunktów, aparat EA i parametry stymulacji były takie same jak w grupach prawdziwej EA. Jednakże igły użyte w grupie sham EA były cienkie i krótkie (igła 35-gauge o średnicy zewnętrznej 0,20 mm i długości 25 mm; Hwato, Suzhou, Chiny). Igły były wkłuwane tylko powierzchownie w miejsca poza akupunktami, każde 2 cm bocznie od każdego z czterech akupunktów na głębokość około 5 do 10 mm. Dodatkowo, igły nie były manipulowane, aby uniknąć uzyskania wrażenia de qi. Stymulacja elektryczna była dostarczana z taką samą niską intensywnością jak w grupie słabej EA. Dla wszystkich trzech grup, po każdej sesji, wszystkie igły i elektrody EA zostały usunięte.
Pomiary wyników
Uczestnicy wypełnili kwestionariusze przed leczeniem, po 1 tygodniu i po 2 tygodniach. Pierwszorzędowymi miarami wyników były wizualna skala analogowa bólu (VAS), wartość CPM i chińskie tłumaczenie indeksu choroby zwyrodnieniowej stawów Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) .
VAS używany w tym badaniu był 10-centymetrową linią o zakresie od 0 (brak bólu) do 10 (ból tak zły, jak to tylko możliwe), która oceniała szczytowe natężenie bólu w ciągu ostatnich 24 godzin. Indeks WOMAC składa się z trzech domen, mianowicie bólu (5 pozycji), sztywności (2 pozycje) i funkcjonowania fizycznego (17 pozycji), a każda pozycja jest oceniana na podstawie 5-punktowej numerycznej skali Likerta, reprezentującej różne stopnie nasilenia (brak, łagodny, umiarkowany, ciężki lub ekstremalny). Ostateczny wynik WOMAC został określony przez dodanie sumy punktów dla trzech podskal, która waha się od 0 do 96, a większy wynik wskazuje na większy ból i dysfunkcję. WOMAC został przetłumaczony i zwalidowany w języku chińskim
W naszym obecnym badaniu, użyliśmy terminologii „CPM” zamiast „DNIC,” ponieważ DNIC jest terminologią używaną na zwierzętach. CPM reprezentuje zstępującą hamującą modulację bólu. Może być oceniana, gdy dwa bolesne bodźce są stosowane jednocześnie, bodziec „warunkujący”, który zazwyczaj hamuje bodziec „testowy”. W tym badaniu, aby zmierzyć CPM, akupunkturzysta aplikował 180-g włókno von Frey’a do punktu Ashi (miejsce bólu) dotkniętego kolana w obrębie okręgu o średnicy 1 cm przez trzy do pięciu razy. Następnie uczestnik był proszony o zaznaczenie natężenia bólu na skali VAS po każdym uderzeniu. Asystenci badawczy zapisywali średnią wartość z trzech ocen VAS jako VAS1. Następnie poproszono uczestnika o zanurzenie kontralateralnej ręki i nadgarstka w zimnej wodzie (10-12°C) na 1 min. Następnie rejestrowano średnią wartość VAS bólu wywołanego przez włókno von Freya w tym samym punkcie Ashi jako VAS2. Punktację VAS mierzono bezpośrednio po bodźcu kondycjonującym, ponieważ efekty CPM są na ogół krótkotrwałe. Zmiany procentowe obliczano dla zmiany w CPM na podstawie następującego wzoru: CPM = (VAS1 – VAS2)/VAS1 × 100% , gdzie 0 oznaczało brak zmian, a wyższe wartości wskazywały na bardziej efektywne hamowanie bólu.
Drugorzędowe wyniki obejmowały numeryczną skalę oceny bólu (NPRS) , skalę emocjonalną (ES) , oraz obecną intensywność bólu (PPI) . Asystenci badawczy pomagali uczestnikom w wypełnianiu instrumentów ankietowych na koniec 2-tygodniowego badania.
Asystent badawczy dokumentował poważne zdarzenia niepożądane i działania niepożądane związane z leczeniem EA. Uczestników poproszono również o zgłaszanie działań niepożądanych na koniec badania. Urzędnicy z Biura Badań Naukowych w pięciu szpitalach utworzyli Radę Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa, która okresowo przeglądała i oceniała zgromadzone dane z badania pod kątem bezpieczeństwa uczestników, przebiegu i postępu badania.
Oszacowanie wielkości próby i analiza statystyczna
Oszacowanie wielkości próby przeprowadzono w celu wykrycia minimalnej klinicznie istotnej różnicy (MCID) wynoszącej 1,8 jednostki w skali bólu VAS (ekstrapolowanej z 18 mm MCID zgłoszonej dla 100 mm VAS). Naszym celem było również wykrycie MCID na poziomie 6,7 jednostek w całkowitej punktacji WOMAC zidentyfikowanej jako MCID dla choroby zwyrodnieniowej stawów (ekstrapolowane z 7 jednostek MCID zgłoszonych dla 0-100 znormalizowanej całkowitej punktacji WOMAC). Nie ma jednak w literaturze doniesień na temat MCID dla CPM u pacjentów z KOA. Dlatego wielkość próby obliczono na podstawie skali VAS i WOMAC. Obliczona wielkość próby w oparciu o co najmniej 80% mocy, 15% drop out i dwustronny 5% poziom istotności dała wymaganą populację 67 uczestników. Siedemdziesięciu pięciu uczestników w każdej grupie da nam do 95% mocy do wykrycia prawdziwego efektu.
Plan analizy statystycznej został wypełniony i zatwierdzony przez radę monitorującą dane i bezpieczeństwo. Analizy charakterystyki linii podstawowej i wyników klinicznych opierały się na populacji intention-to-treat (ITT), która obejmowała uczestników, którzy zostali randomizowani i zarejestrowano dane linii podstawowej (n = 292). Charakterystyka wyjściowa została przedstawiona jako odsetek dla zmiennych kategorycznych i średnia (SD) z 95% CI dla zmiennych ciągłych. Brakujące dane zostały imputowane dla każdej grupy osobno, przy użyciu równań łańcuchowych z predykcyjnym dopasowaniem średniej. W sumie 20 imputowanych zestawów danych zostało uzupełnionych w oparciu o surowy zestaw danych, a następnie odpowiednie szacunki zostały połączone przy użyciu reguł Rubina.
Wielokrotne regresje liniowe zostały użyte do porównania istotnych różnic w średnich zmianach od linii podstawowej między grupami dla każdego wyniku i zostały dostosowane do podstawowych cech (płeć, wiek, czas trwania KOA i wskaźnik masy ciała) i wynik wyniku linii podstawowej. Przeprowadziliśmy porównanie międzygrupowe silnej EA i słabej EA z sham EA jako kontrolą w modelu liniowym, jak również porównanie grup silnej EA i słabej EA. Model efektu mieszanego zastosowano do testowania istotności zmiany efektu pomiędzy dwoma dowolnymi punktami czasowymi w różnych grupach leczenia. Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu programu R (wersja 3.2.4; The R Foundation, Wiedeń, Austria) i jego pakietu mysiego, przy czym różnice uznano za istotne, jeśli dwuogonowa wartość P była mniejsza niż 0,05.
.