Celem interwencji terapeutycznej w udarze niedokrwiennym mózgu jest tkanka niedokrwiona, która nie jest jeszcze nieodwracalnie uszkodzona.1 Zidentyfikowanie takiej tkanki jest pożądane jako warunek wstępny agresywnych interwencji terapeutycznych, takich jak tromboliza.

TK jest dostępna w większości szpitali leczących chorych z udarem mózgu i dlatego pozostaje jedynym klinicznie praktycznym narzędziem obrazowania do kierowania terapią w ostrym okresie udaru. Niewzmocniona CT nie pokazuje wiarygodnie ani okluzji tętnicy, ani zakresu zaburzonej perfuzji mózgowej. Niedawno wykazano jednak, że powodzenie trombolizy w 6-godzinnym oknie czasowym było związane z początkowymi wynikami badania TK.2 U pacjentów z subtelną hipoattenuacją w ograniczonym obszarze, <33% tętnicy środkowej mózgu (MCA), korzyść z leczenia rekombinowanym tkankowym aktywatorem plazminogenu była wyraźniejsza niż u pacjentów z prawidłową TK na początku. Ta obserwacja sugeruje obecność niedokrwionej tkanki zagrożonej zawałem, która może być uratowana przez trombolizę, oprócz hipoatenuowanej i przypuszczalnie już nieodwracalnie uszkodzonej tkanki. Celem naszego badania było sprawdzenie hipotezy, że hipoatenuacja rentgenowska wykryta przez CT w ciągu 3 godzin od początku udaru reprezentuje rdzeń ciężkiego niedokrwienia mózgu z nieodwracalnie uszkodzoną tkanką otoczoną przez niedokrwioną, ale potencjalnie żywotną tkankę. W tym celu ocenialiśmy perfuzję mózgową za pomocą PET wcześnie po CT.

Przedmioty i metody

Wybór pacjentów i postępowanie

Między marcem 1996 a majem 1998 roku 32 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu zostało przyjętych do naszego Oddziału Neurologicznego w ciągu 3 godzin od początku objawów i w godzinach pracy jednostki PET. Wstępne obserwacje u 23 pacjentów z tej kohorty zostały opublikowane w liście badawczym.3 Przy przyjęciu deficyt neurologiczny oceniano zgodnie ze skalą National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS, od 0 do 42 punktów).4 Dwudziestu sześciu pacjentów kwalifikowało się do trombolizy ogólnoustrojowej i było leczonych zgodnie z protokołem NINDS, jak opisano wcześniej szczegółowo.5 Trombolizę rozpoczęto krótko przed lub podczas skanowania PET. Sześciu pacjentów nie otrzymało trombolizy: 1 miał poważne wczesne oznaki zawału w CT, 1 nie wyraził zgody, a 4 było badanych przed wprowadzeniem trombolizy jako opcji terapeutycznej w naszym oddziale.

Badania TK

Niezwiększona tomografia komputerowa głowy za pomocą skanera Siemens Somatom Plus 32 była rutynowo wykonywana przy przyjęciu z grubością warstwy 4 mm od otworu potylicznego do okolicy sprzedawcy i 8 mm powyżej. Doświadczony neuroradiolog (R.v.K.), zaślepiony na objawy kliniczne, wyniki kontrolnych badań TK, MRI i PET, oceniał wczesne nieprawidłowości, definiowane jako hipoatensja miąższu lub wypukłość korowa. Nieprawidłowości były ręcznie zaznaczane na skanach CT. Pacjenci zostali następnie podzieleni na następujące grupy: (1) CT normalne i (2) CT nieprawidłowe: (A) hipoattenuacja ograniczona do zwojów podstawy, (B) hipoattenuacja zwojów podstawy i kory <33% terytorium MCA, (C) hipoattenuacja ograniczona do kory <33% terytorium MCA, oraz (D) hipoattenuacja zwojów podstawy i kory >33% terytorium MCA. Ogniskowy obrzęk tkanki mózgowej z wyparciem korowym został zarejestrowany, ale nie był dalej analizowany. Po 2 do 3 tygodniach u wszystkich 29 pacjentów, którzy przeżyli, wykonano TK bez wzmocnienia, aby ocenić ostateczny obszar zawału. U 3 pacjentów, którzy zmarli przed upływem tego czasu, ostatnie kontrolne badanie TK służyło jako punkt odniesienia. Ostateczny obszar zawału został ręcznie wyznaczony przez jednego z nas (J.R.), który był zaślepiony na wszelkie inne informacje. Następnie 2 niezależnych, doświadczonych neurologów (S.S., M.G.) porównywało wizualnie lokalizację i rozległość ostatecznego zawału z lokalizacją i rozległością hipoattenuacji we wczesnym CT. Oceniali oni, w jakim stopniu (całkowicie lub częściowo) początkowo hipoatenuowana tkanka przekształciła się w zawał.

Badania PET

Mózgowy przepływ krwi mierzono bezpośrednio po CT. Badania PET przeprowadzono na skanerze ECAT EXACT HR (Siemens/CTI) w trybie akwizycji danych 2D zapewniającym 47 ciągłych 3-mm plasterków przy 5-mm pełnej szerokości w połowie maksymalnej rozdzielczości zrekonstruowanej w płaszczyźnie.6 CBF mierzono zgodnie z metodą bolusa H2O IV,7 z 60 mCi używanymi do każdego badania. Jednakże, ponieważ próbki krwi tętniczej nie mogły być uzyskane u większości pacjentów, ponieważ kwalifikowali się do dożylnego leczenia trombolitycznego, regionalny wychwyt znacznika określono woksel po wokselu w korze dotkniętej półkuli, a stosunek procentowy do średniej półkuli kontralateralnej był używany jako względna miara perfuzji. Próg krytycznej hipoperfuzji korowej ustalono operacyjnie na 50% wychwytu H2O.8 W poprzednim badaniu ilościowym CBF-PET u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu wykazano, że ten poziom perfuzji odpowiada korowemu przepływowi krwi <12 mL – 100 g-1 – min-1,9 co stanowi powszechnie akceptowany próg krytycznej hipoperfuzji.1011 Koagregacja danych PET i TK po akwizycji nie była możliwa, ponieważ grubość warstwy rutynowej tomografii komputerowej była zbyt duża. Tak więc rozdzielczość skanów CT w kierunku z była zbyt niska w porównaniu ze skanami PET, aby umożliwić rekonstrukcję objętości 3D i dopasowanie 3D. Ponieważ nie mieliśmy dokładnych wskazówek anatomicznych, ocenialiśmy przepływ krwi tylko w korze, a nie w strukturach podkorowych. Obręcz korowa została zdefiniowana na skanach PET. Ponieważ trudno było wyznaczyć wewnętrzne granice w dotkniętych obszarach, obręcz korowa została najpierw ręcznie wyznaczona pod kontrolą wzroku na półkuli nieuszkodzonej, a następnie odzwierciedlona po stronie zawału (ryc. 1). Objętość krytycznej hipoperfuzji korowej była następnie oceniana poprzez progowanie (wychwyt <50%) obręczy korowej. Objętości hipoperfuzji ≤1 cm3 zostały zignorowane, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo włączenia artefaktów technicznych.

Statystyka

Objętość krytycznie hipoperfuzowanej tkanki korowej porównano między grupami CT normal i CT abnormal za pomocą podpisanego testu rang Wilcoxona. Po medianowej dychotomii wartości objętości hipoperfuzji, wykonano dokładny 2-kątowy test Fishera w celu przeanalizowania związku między obecnością hipoatenuacji CT (normalna versus nieprawidłowa) a zakresem hipoperfuzji korowej (poniżej wartości mediany, mała, versus powyżej wartości mediany, duża). Aby ocenić, czy istniała krytyczna hipoperfuzja poza obszarami hipoatenuowanymi, pacjenci bez zajęcia kory w CT, a mianowicie ci z hipoatenuacją ograniczoną do zwojów podstawy, byli analizowani oddzielnie.

Wyniki

Trzydziestu dwóch pacjentów (19 mężczyzn, 13 kobiet) w wieku od 48 do 76 lat (średnia 65 lat) zostało włączonych do naszego badania (Tabela). CT wykonywano od 20 do 170 minut (średnio 94 minuty) po wystąpieniu objawów, a PET od 20 do 120 minut (średnio 67 minut) później. Krytyczna hipoperfuzja korowa o objętości >1 cm3 występowała u 24 pacjentów (75%), a hipoattencjacja w RTG u 18 pacjentów (56%): u 10 pacjentów hipoattenuacja była ograniczona do zwojów podstawy (A); u 3 stwierdzono dodatkową hipoattenuację w korze obejmującą <33% terytorium MCA (B); u 2 obejmującą >33% terytorium MCA (D); a u 3 hipoattenuacja była ograniczona do kory (C). Dwóch pacjentów z hipoattenuacją zwojów podstawy (grupa 2A) wykazywało dodatkowe korowe wypukłości. Pacjenci z wczesną hipoatenuacją CT (n=18) nie różnili się pod względem wieku ani odstępu czasu między początkiem objawów a badaniem CT lub PET, odpowiednio, od pacjentów z prawidłowym początkowym obrazem CT (n=14). Mieli oni jednak wyższą początkową punktację w skali NIHSS (mediana NIHSS 14 versus 9, P=0,01).

Zawały obejmujące cały obszar początkowej hipoattencjacji rozwinęły się u wszystkich pacjentów z wczesną hipoattencjacją CT, ale także u 7 z 14 pacjentów z prawidłową początkową CT. U 1 z 2 pacjentów z wypukłością korową obszar ten nie przekształcił się w zawał (Figura 2), a u drugiego pacjenta tak się stało (Figura 3). U wszystkich 18 pacjentów z hipoattenuacją w CT stwierdzono krytycznie hipoperfuzję kory w badaniu PET, ale także u 6 z 14 pacjentów z prawidłową tomografią komputerową wystąpiła krytyczna hipoperfuzja kory o objętości >1 cm3. U 7 z 24 pacjentów z krytyczną hipoperfuzją korową >1 cm3 (pacjenci 9, 10, 11, 15, 18, 19 i 20) nie rozwinął się zawał korowy; wszyscy otrzymali trombolizę. Spośród 8 pacjentów bez (≤1 cm3) krytycznej hipoperfuzji korowej u żadnego nie wystąpiła hipoatensja w CT, a tylko u 1 (pacjent 3) rozwinął się zawał korowy. Ten pacjent nie otrzymał trombolizy.

Średnia objętość krytycznie hypoperfused tkanki różniła się znacząco (P=0,0001, test Wilcoxona) między grupami CT normal (średnia 13,9 cm3, zakres 0 do 71 cm3) i CT abnormal (średnia 116,3 cm3, zakres 4 do 389 cm3). Po medianowej dychotomii wartości objętości hipoperfuzji, dokładny 2-kątowy test Fishera ujawnił ścisły związek między obecnością hipoattenuacji CT a zakresem (mała versus duża) hipoperfuzji korowej (P<0,002).

W oddzielnym porównaniu między 10 pacjentami z czystą hipoattenuacją zwojów podstawy a grupą bez hipoattenuacji CT uzyskano podobne wyniki. Objętość krytycznie hipoperfundowanej tkanki korowej różniła się istotnie (P=0,0004) pomiędzy grupami normalną CT (średnia 13,9 cm3, zakres 0 do 71 cm3) i nieprawidłową CT zwojów podstawy (średnia 139 cm3, zakres 4 do 389 cm3). Istniał również ścisły związek między obecnością nieprawidłowości CT zwojów podstawy a zakresem hipoperfuzji korowej (P<0,002).

Na końcowym CT, zmiana niedokrwienna rozszerzyła się ze zwojów podstawy do kory u 7 z tych 10 pacjentów, u 6 pomimo leczenia trombolitycznego.

Dyskusja

Idealne narzędzie diagnostyczne do postępowania w ostrym udarze niedokrwiennym powinno być nieinwazyjne, dostarczać informacji na temat ciężkości i rozległości hipoperfuzji oraz oceniać odsetek już nieodwracalnie uszkodzonej tkanki.

Hypoattenuacja w CT wskazująca na obrzęk niedokrwienny12 była częsta (56%) i wysoce predykcyjna dla ostatecznego zawału w naszym badaniu (pozytywna wartość predykcyjna 100%). Nawet przy wczesnym leczeniu trombolitycznym nie można było zapobiec rozwojowi zawału w obszarach hipoatenuowanych. Jest to zgodne z wynikami badania ECASS II, w którym hipoatenuowana tkanka przekształciła się w martwicę z prawdopodobieństwem 97% (95%, CI 95% do 98%).13 Zakres hipoatenuacji w CT może jednak niedoszacować zakresu krytycznego niedokrwienia, szczególnie we wczesnym punkcie czasowym, ponieważ na tym etapie wzrost wody w tkankach może być nadal zbyt mały, aby był widoczny w CT. Jak wykazano, u wszystkich 10 pacjentów z hipoattencjacją ograniczoną do zwojów podstawy występowała również krytyczna hipoperfuzja korowa, a u 7 z nich zmiana niedokrwienna rozciągała się od zwojów podstawy do kory. Również u 6 z 14 pacjentów bez hipoattencjacji stwierdzono krytyczną hipoperfuzję korową; wszyscy otrzymali trombolizę, a zawały korowe rozwinęły się tylko u 2 z nich. Dlatego nie należy a priori wykluczać z agresywnej terapii chorych z prawidłowym obrazem TK. Ze względu na opóźnione pojawienie się obrzęku niedokrwiennego ujemne wyniki TK mają ograniczoną wartość predykcyjną na tak wczesnym etapie (<3 godziny).

Badania przepływu mogą dostarczyć informacji o ciężkości i zakresie hipoperfuzji, ale nie o integralności tkanek. Zmiany w przepływie są obecne na początku objawów, ale ich zakres może się zmieniać w dynamicznym procesie niedokrwienia mózgu. W bardzo wczesnej fazie obszar hipoperfuzji jest równoznaczny z obszarem zagrożonej tkanki i jego ocena może być pomocna w podejmowaniu decyzji terapeutycznych. To, czy hipoperfuzja prowadzi do martwicy, zależy nie tylko od ciężkości, ale także od czasu trwania hipoperfuzji.14 Może to tłumaczyć ograniczoną wartość predykcyjną samego pomiaru CBF tylko w 1 punkcie czasowym. U 17 z 24 pacjentów z krytyczną hipoperfuzją korową rozwinęły się zawały korowe, w większości przypadków pomimo leczenia trombolitycznego. U wszystkich 7 pacjentów, u których nie doszło do rozwoju zawałów, zastosowano terapię trombolityczną. Jest to zgodne z niedawno opublikowanymi wynikami, że nawet krytycznie hipoperfundowana tkanka może być uratowana przez wczesną reperfuzję.15 Pozytywna wartość predykcyjna wczesnej krytycznej hipoperfuzji nie może być wyprowadzona z naszych danych, ponieważ większość pacjentów była leczona trombolizą. Obecnie nie są dostępne dane dotyczące naturalnego przebiegu takich pacjentów. Jednak u 8 pacjentów, u których nie stwierdzono krytycznej hipoperfuzji korowej, nie stwierdzono hipoattencjacji w CT, a zawał korowy rozwinął się tylko u 1. Ten pacjent nie był leczony trombolizą. Ponownie, spontaniczne rokowanie takich pacjentów pozostaje nieokreślone.

Połączenie CT i pomiarów przepływu w naszym badaniu wykazało, że wczesna hipoattenuacja w CT nie tylko wskazuje na nieodwracalne uszkodzenie tkanki, ale także dostarcza pośrednich informacji o stanie perfuzji mózgowej pacjenta. Obecność hipoattenuacji na tak wczesnym etapie, jak w naszej populacji w ciągu pierwszych 3 godzin od wystąpienia objawów, odzwierciedla ciężką hipoperfuzję w tych obszarach. W przypadku hipoattenuacji zwojów podstawy takie wyniki wskazują na proksymalną okluzję MCA.16 U tych pacjentów niedokrwienie zagraża nie tylko zwojom podstawy, ale także, w zależności od zakresu przepływu bocznego, dużym częściom korowego terytorium MCA. Pacjentów tych można uznać za chorych wysokiego ryzyka, u których niedokrwienie spowodowało już nieodwracalne uszkodzenie zwojów podstawy, ale zagraża również rozległym obszarom korowym, które mogą być uratowane dzięki wczesnej reperfuzji.15 Powinni oni być leczeni w trybie pilnym, bezzwłocznie.

Hipoattenuacja miąższowa i wypukłość korowa wskazujące na obrzęk mózgu mogą stanowić 2 różne jednostki o różnym znaczeniu rokowniczym. Podczas gdy hipoattenuacja miąższu jest wysoce predykcyjna dla nieodwracalnego uszkodzenia tkanki, los obrzękniętej tkanki mózgowej nie został dostatecznie przeanalizowany. Jak pokazano na rycinach 2 i 3, obszary z ogniskowym obrzękiem mogą być uratowane przed zawałem (ryc. 2), ale w innych przypadkach mogą ulec nieodwracalnemu uszkodzeniu mimo terapii trombolitycznej (ryc. 3).

Głównym ograniczeniem wczesnych nieprawidłowości w TK jest ich subtelność, co utrudnia ocenę. Niedawno doniesiono o znacznym braku zgodności, nawet wśród doświadczonych klinicystów, w rozpoznawaniu i ocenie ilościowej wczesnych nieprawidłowości w TK.17 Wśród badaczy złotym standardem były jednak ustalenia 1 neuroradiologa. Aby ocenić jakość złotego standardu, oceniano, czy lokalizacja znaleziska w TK była uwzględniona w lokalizacji zmiany w ciągu 24 godzin. Pozytywna wartość predykcyjna wynosiła 96% (95% CI, 92% do 100%). Użyliśmy również CT kontynuacji jako kontroli wewnętrznej, aby ocenić jakość odczytu CT. Wszystkie obszary hipodensyjne określone przez neuroradiologa na podstawowym TK stały się zawałami na skanach kontrolnych (100% pozytywnej wartości predykcyjnej). Wyniki te sugerują, że prawidłowej oceny wczesnej hipoattenuacji można się nauczyć. Jak wykazano,18 odpowiednie szkolenie pomaga poprawić wykrywanie wczesnych objawów zawału i dlatego powinno być wymagane od wszystkich lekarzy zajmujących się leczeniem ostrego udaru mózgu. Jak wykazano,18 odpowiednie szkolenie pomaga poprawić wykrywanie wczesnych objawów zawału, dlatego powinno być wymagane od wszystkich lekarzy zajmujących się leczeniem ostrego udaru mózgu. Odczytywanie TK przez ekspertów, zgodnie z zaleceniami AHA Stroke Council,19 jest ważne nie tylko dla identyfikacji wczesnych objawów zawału, ale także dla wiarygodnego wykrywania krwotoku.20

Jednym z ograniczeń naszego badania jest 1-godzinna różnica między tomografią komputerową a skanowaniem PET. Jednak takie opóźnienie czasowe jest nieuniknione w badaniach porównawczych, a wszystkie wysiłki zostały podjęte, aby utrzymać ten odstęp czasowy tak krótki, jak to możliwe. Fakt, że trombolizę rozpoczęto na krótko przed lub w trakcie skanowania PET, nie powinien mieć wpływu na mózgowy przepływ krwi, ponieważ rekanalizacja jest procesem czasochłonnym, który zwykle trwa ≈2 godziny, nawet w przypadku trombolizy miejscowej.21

W przyszłości tomografia komputerowa może zostać zastąpiona przez nową technologię MRI.22 Łączne obrazowanie dyfuzji i perfuzji może być w stanie nakreślić nieodwracalne uszkodzenie tkanek i sugerować istnienie penumbry.2324 Ostatnio jednak stwierdzono, że zmiany dyfuzyjne są obecne i odwracalne u pacjentów z przemijającym atakiem niedokrwiennym.25 Dlatego należy wykonać więcej prac podstawowych i klinicznych, zanim technika ta będzie mogła być wiarygodnie stosowana w rutynie klinicznej.2627 Ponadto w najbliższej przyszłości ta wyrafinowana i kosztowna technika nie będzie dostępna w większości szpitali gminnych, które obecnie leczą większość chorych z udarem.

W podsumowaniu nasze obserwacje ilustrują, że subtelne nieprawidłowości w TK są często stwierdzane u chorych kwalifikujących się do trombolizy w ciągu 3 godzin od wystąpienia objawów. Wykryta w TK hipoatenuacja tkanek wskazuje na nieodwracalne uszkodzenie w tym obszarze. PET wykazuje, że TK może odzwierciedlać tylko najciężej uszkodzoną część, tj. wierzchołek góry lodowej, i nie doceniać zakresu niedokrwionej, ale potencjalnie możliwej do uratowania tkanki.