W¶ród komponentów składowych telomerazy RNA (TERC), jednym z kluczowych jest domena H/ACA. Ta domena H/ACA jest odpowiedzialna za dojrzewanie i stabilność TERC, a zatem i telomerazy jako całości. Rybonukleoproteina H/ACA ssaków zawiera cztery podjednostki białkowe: dyskerynę, Gar1, Nop10 i Nhp2. Wykazano, że mutacje w Nop10, Nhp2 i dyskerynie1 prowadzą do objawów podobnych do DKC.

X-linkedEdit

Najlepiej scharakteryzowana postać dyskeratozy wrodzonej jest wynikiem jednej lub więcej mutacji w długim ramieniu chromosomu X w genie DKC1. Skutkuje to recesywną postacią choroby sprzężoną z chromosomem X, w której głównym białkiem dotkniętym mutacją jest dyskeryna. Z pięciu mutacji opisanych przez Heissa i współpracowników w Nature Genetics, cztery były polimorfizmami pojedynczych nukleotydów, wszystkie skutkujące zmianą wysoce konserwowanych aminokwasów. W jednym przypadku była to delecja in-frame powodująca utratę reszty leucynowej, również konserwowanej u ssaków. W trzech przypadkach, specyficzne aminokwasy, których dotyczyła zmiana (fenyloalanina, prolina, glicyna) znajdują się w tym samym locus u ludzi, co u drożdży (S. Cerevisiae) i szczura brunatnego (R. Norvegicus). Świadczy to o zachowaniu sekwencji i znaczeniu dyskeryny w obrębie eukariontów. Istotnym zadaniem dyskeryny u większości gatunków jest katalizowanie potranskrypcyjnej pseudourdylacji specyficznych urydyn znajdujących się w niekodujących RNA, takich jak rybosomalny RNA (rRNA). Wiadomo, że Cbf5, drożdżowy analog ludzkiej dyskeryny, jest rzeczywiście związany z przetwarzaniem i dojrzewaniem rRNA. U ludzi ta rola może być przypisana dyskerynie. Tak więc forma tej choroby sprzężona z układem X może powodować specyficzne problemy związane z dysfunkcją RNA i być może poważniejszy fenotyp. W obrębie kręgowców, w przeciwieństwie do jednokomórkowych eukariontów, dyskeryna jest kluczowym składnikiem składnika RNA telomerazy (TERC) w postaci motywu H/ACA. Ta odmiana X-linked, podobnie jak mutacje Nop10 i Nhp2, wykazuje skrócone telomery w wyniku niższych stężeń TERC.

Autosomal dominantEdit

3 geny: TERC, TERT, TINF2Dowody wspierające znaczenie domeny H/ACA w ludzkiej telomerazie są obfite. Przynajmniej jedno badanie wykazało, że mutacje te wpływają na aktywność telomerazy poprzez negatywny wpływ na składanie pre-RNP i dojrzewanie ludzkiego RNA telomerazy. Niemniej jednak, mutacje, które bezpośrednio wpływają na składniki RNA telomerazy, prawdopodobnie istnieją i powinny również powodować przedwczesne starzenie się lub objawy podobne do DKC. Rzeczywiście, trzy rodziny z mutacjami w ludzkim genie TERC zostały przebadane z intrygującymi wynikami. W dwóch z tych rodzin występowały dwa polimorfizmy pojedynczych nukleotydów, podczas gdy w drugiej utrzymywała się duża delecja (821 par zasad DNA) na chromosomie 3, która obejmuje 74 zasady kodujące fragment domeny H/ACA. Te trzy różne mutacje skutkują łagodną postacią dyskeratozy wrodzonej, która w unikalny sposób dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Przedwczesne siwienie, wczesna utrata zębów, predyspozycja do raka skóry, jak również skrócenie długości telomerów są charakterystyczne dla tej choroby.

Autosomal recessiveEdit

6 genów:Prawdziwy fenotyp osób z DKC może zależeć od tego, które białko uległo mutacji. Jedna udokumentowana mutacja autosomalna recesywna w rodzinie, która nosi DKC została znaleziona w Nop10. Konkretnie, mutacja polega na zmianie zasady z cytozyny na tyminę w wysoce konserwowanym regionie sekwencji Nop10. Mutacja ta, na chromosomie 15, skutkuje zmianą aminokwasu z argininy na tryptofan. Osobniki homozygotyczne recesywne wykazują w pełni objawy dyskeratosis congenita. W porównaniu z osobami zdrowymi, dobranymi pod względem wieku, osoby cierpiące na DKC mają telomery o znacznie mniejszej długości. Co więcej, heterozygoty, czyli osoby posiadające jeden allel prawidłowy i jeden kodujący chorobę, również wykazują stosunkowo skrócone telomery. Ustalono, że przyczyną tego stanu rzeczy jest obniżenie poziomu TERC u osób z mutacją Nop10. Zakłada się, że przy obniżonym poziomie TERC, utrzymanie telomerów, szczególnie w okresie rozwoju, może być odpowiednio zagrożone. To prowadziłoby do opisanego skrócenia telomerów.

Mutacje Nhp2 są podobne w charakterystyce do Nop10. Mutacje te są również autosomalne recesywne z trzema specyficznymi polimorfizmami pojedynczego nukleotydu, które są rozpoznawane i powodują dyskeratozę wrodzoną. Podobnie jak w przypadku Nop10, osoby z mutacjami Nhp2 mają obniżoną ilość składnika RNA telomerazy (TERC) obecnego w komórce. Ponownie, można przypuszczać, że redukcja TERC skutkuje nieprawidłowym utrzymaniem telomerów, a tym samym skróceniem telomerów. Osoby homozygotycznie recesywne dla mutacji w Nhp2 wykazują krótsze telomery w porównaniu z dopasowanymi wiekowo osobami normalnymi.