Wprowadzenie

Napady klasterowego bólu głowy dotyczą od 0,1% do 0,3% populacji Stanów Zjednoczonych.1 Są one wyniszczające, niezwykle bolesne i mogą trwać do 3 godzin.2 Nieinwazyjny stymulator nerwu błędnego, gammaCore, został zatwierdzony przez FDA do ostrego i zapobiegawczego leczenia klasterowego bólu głowy oraz ostrego leczenia migreny.3-5 Przed zatwierdzeniem gammaCore przez FDA, jedynymi terapiami zatwierdzonymi przez FDA do ostrego leczenia napadów klasterowego bólu głowy były sumatryptan w zastrzykach i winian ergotaminy, a żadna terapia nie została zatwierdzona do zapobiegania. Zezwolenie FDA na stosowanie gammaCore w leczeniu i profilaktyce klasterowego bólu głowy oparto na wynikach 3 badań fazy 3: badań ACT-1 i ACT-2 (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for the ACute Treatment of Cluster Headache) oraz PREVA (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for PREVention and Acute Treatment of Chronic Cluster Headache), a także badania real-world evidence. GammaCore nie wiąże się z żadnymi interakcjami lekowymi i może być stosowany kilkakrotnie w ciągu 24 godzin bez działań niepożądanych związanych z wieloma dawkami. W randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych metodą pozorowaną badaniach ACT-1 i ACT-2, gammaCore był lepszy od pozoranta w szybkim przerywaniu ostrego bólu związanego z epizodycznym klasterowym bólem głowy i był dobrze tolerowany.6 W PREVA, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu, gammaCore był również lepszy w zmniejszaniu liczby ataków w porównaniu z grupą kontrolną, a ponadto był bezpieczny i dobrze tolerowany.7,8

GammaCore to ręczny, zasilany bateriami, nieinwazyjny stymulator nerwu błędnego, który uznano za bezpieczny; w badaniach klinicznych u żadnego pacjenta nie wystąpiły kardiologiczne ani oddechowe działania niepożądane.6-10 Z kolei sumatryptan w postaci iniekcji i winian ergotaminy, obecnie zatwierdzone metody farmakologicznego leczenia ostrego klastrowego bólu głowy, mają istotne ograniczenia praktyczne i związane z bezpieczeństwem, w tym wyniszczające działania niepożądane, szereg przeciwwskazań i kilka godnych uwagi interakcji lekowych. Sumatryptan jest selektywnym agonistą receptora serotoninowego stosowanym w postaci iniekcji podskórnych w leczeniu klasterowych bólów głowy. Działania niepożądane obejmują wystąpienie niemigrenowych bólów głowy, ból lub ucisk w klatce piersiowej, zaczerwienienie, uczucie ucisku lub ciężkości w różnych częściach ciała, uczucie osłabienia, uczucie gorąca lub zimna, zawroty głowy, senność, nudności i wymioty. Interakcje lekowe sumatryptanu obejmują leki zawierające sporysz (dihydroergotaminę i ergotaminę), sibutraminę, inhibitory monoaminooksydazy (izokarboksazyd), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (fluoksetyna i sertralina, serotonina) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (wenlafaksyna i duloksetyna).11

Po zatwierdzeniu gammaCore przez FDA w kwietniu 2017 r. i późniejszym wprowadzeniu go do obrotu w Stanach Zjednoczonych, gammaCore Patient Registry (GPR) został zaprojektowany w celu zapewnienia platformy dla pacjentów otrzymujących terapię do dobrowolnego dostarczania informacji, które mogłyby pomóc w zapewnieniu głębszego zrozumienia stosowania gammaCore i poprawy opieki nad pacjentem.3. GPR został zaprojektowany w celu zapewnienia rzeczywistego wglądu w schematy przepisywania i skuteczność gammaCore oraz scharakteryzowania odpowiednich korzyści i wyzwań, dostarczając w ten sposób decydentom odpowiednich dowodów dotyczących wykonalności i praktycznego zastosowania gammaCore w warunkach rzeczywistych.

Metody

GPR był prospektywnym programem obserwacyjnym zaprojektowanym w celu umożliwienia pacjentom z epizodycznym klasterowym bólem głowy, którym przepisano gammaCore, dobrowolnego zapisania się i przesłania informacji na temat ich doświadczeń w okresie od lipca 2017 r. do czerwca 2018 r. Pacjenci z ustalonym epizodycznym klasterowym bólem głowy, w oparciu o kryteria International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, (ICHD-3), którzy otrzymali receptę na gammaCore, zostali poproszeni o udział w GPR przez swojego lekarza przepisującego lek. Oznaczenie ICHD-3 3.1.1 dla epizodycznego klasterowego bólu głowy brzmi: „Napady klasterowego bólu głowy występujące w okresach trwających od 7 dni do 1 roku, oddzielonych okresami bez bólu trwającymi co najmniej 1 miesiąc”. Kryteria diagnostyczne to:

• Ataki spełniające kryteria dla 3.1 Klasterowy ból głowy i występujące w okresach (okresy klasterowe)
• Co najmniej 2 okresy klasterowe trwające od 7 dni do 1 roku (gdy nie są leczone) i rozdzielone okresami bezbólowej remisji trwającymi 1 miesiąc lub dłużej.

Pacjenci otrzymali podczas wizyty rejestracyjnej informacje o tym, jak używać gammaCore, jak zalogować się do portalu pacjenta oraz jak wypełnić informacje wyjściowe i tracker ataków online. Uczestnicy otrzymali standardowe szkolenie w zakresie samodzielnego stosowania leczenia gammaCore, w oparciu o schemat on-label stosowany w ACT-2, z trzema kolejno podawanymi 120-sekundowymi stymulacjami na początku bólu. Jeśli ból nie został przerwany w ciągu 9 minut od rozpoczęcia pierwszej stymulacji, uczestnicy mogli ponownie poddać się leczeniu za pomocą 3 kolejnych 120-sekundowych stymulacji. Jeśli atak nie został przerwany przez gammaCore, uczestnik miał możliwość zastosowania innych metod leczenia jako leków ratunkowych. Uczestnicy byli proszeni o rejestrowanie informacji dotyczących każdego ataku klastra za pomocą internetowego standaryzowanego kwestionariusza. Uczestników poproszono o podanie podawanych przez siebie informacji wyjściowych, w tym wieku, płci, rasy i kodu pocztowego; charakterystyki historii ataków klasterowych, takich jak czas trwania ataków klasterowych, częstość ataków klasterowych w ciągu dnia, średni czas trwania cykli klasterowych bólów głowy, ciężkość, czas trwania i częstość ataków w ciągu poprzedzających 4 tygodni lub w ostatnim cyklu ataków klasterowych; historię chorób współistniejących i aktualnie stosowane leki w ostrym i profilaktycznym leczeniu klasterowego bólu głowy; ocenę jakości życia przy użyciu narzędzia EuroQol Health Index, format 5-poziomowy (EQ5D-5L); oraz czy używali technologii, takich jak aplikacje mobilne lub narzędzia internetowe, do rejestrowania danych dotyczących klasterów w celu uzupełnienia opieki nad pacjentem z klasterowym bólem głowy. Ból oceniano w skali bólu klasterowego (0-4).

Wyniki

Z 182 uczestników, którzy dostarczyli dane wyjściowe, 152 uczestników dostarczyło kompletne dane wyjściowe EQ5D-5L, a 17 dostarczyło dokumentację łącznie 192 ataków klasterowego bólu głowy. Wśród 182 uczestników 65% stanowili mężczyźni, 82% to biali, a średnia wieku wynosiła około 49 lat. Mediana dochodu gospodarstwa domowego w kodach pocztowych, w których mieszkali uczestnicy, wynosiła 66 000 dolarów. Odsetek uczestników, którzy słyszeli o gammaCore przed rozpoczęciem GPR wynosił 27%, podczas gdy 75% pacjentów udokumentowało odbycie szkolenia w zakresie stosowania gammaCore. Średnia liczba miesięcy od znanego rozpoznania klasterowego bólu głowy wynosiła 57. Średnia liczba pacjentów zgłaszających ataki w poprzednim cyklu klasterowego bólu głowy wynosiła 14 na miesiąc, przy średniej ocenie bólu 3,67 (skala 0-4), a średni czas trwania ataków wynosił 74 minuty.

Sixty-seven percent of patients reported using treatments to prevent cluster attacks, including 69 (44%) who were on verapamil, 32 (21%) on steroids, and 24 (15%) who had used nerve blocks. Osiemdziesiąt trzy procent pacjentów było na leczeniu, aby przerwać ostry ból związany z klasterowymi bólami głowy, w tym 89 (57%) uczestników, którzy byli na tryptanach, 65 (42%) na tlenie o wysokim przepływie i 11 (7%) na opioidach. Trzydziestu dziewięciu (25%) pacjentów miało co najmniej 1 chorobę współistniejącą, w tym objawy żołądkowo-jelitowe, lęk, depresję i zaburzenia snu; a 60 pacjentów (39%) używało aplikacji mobilnych lub narzędzi internetowych do monitorowania swoich ataków klasterowych w celu uzupełnienia ich opieki nad klasterowym bólem głowy. Średni wynik EQ5D wynosił 0,83. Wyniki te zostały przedstawione w tabeli 1.

Dane dotyczące ataków

Z 192 ataków zgłoszonych przez 17 pacjentów, gammaCore był stosowany w 116 (60%). U tych 17 pacjentów, średni wynik bólu w skali 0-4 na początku ataku wynosił 2,7, średnia liczba zastosowanych stymulacji wynosiła 3,6, a wynik po 30 minutach wynosił 1,3 (średnia redukcja wyniku bólu od linii podstawowej 1,4). Osiemdziesiąt jeden (70%) uczestników, którzy leczyli swoje ataki nie miało bólu (31%) lub łagodny ból (50%) po 30 minutach (27% z wynikiem 0, a 43% z wynikiem 1). W 94 (81%) leczonych napadach pacjenci doświadczyli redukcji wyniku bólowego o co najmniej 1 punkt. Wyniki te przedstawiono szczegółowo w Tabeli 2.

Dyskusja

W GPR obserwowano pacjentów, którym przepisano gammaCore w leczeniu epizodycznego klasterowego bólu głowy i którzy dobrowolnie uczestniczyli w rejestrze.3 Wyniki te oferują rzeczywistą perspektywę stosowania gammaCore w leczeniu epizodycznego klasterowego bólu głowy, która jest zgodna z wynikami badań klinicznych ACT-1 i ACT-2 oraz rosnącą liczbą dowodów na skuteczność gammaCore.6,8,10,12-15 Jest to pierwsza rzeczywista dokumentacja dotycząca stosowania gammaCore w Stanach Zjednoczonych, która uzupełnia istniejące rzeczywiste dane z Wielkiej Brytanii.16 Charakterystyka pacjentów w GPR była podobna do charakterystyki pacjentów włączonych do badań ACT-1 i ACT-2 gammaCore.6,8,10 W próbie rejestracyjnej przeważali mężczyźni i biali, a średnia wieku wynosiła około 49 lat. Na podstawie dokumentacji zgłoszonej przez pacjentów stwierdzono, że większość ataków reagowała szybko i z klinicznie istotnym efektem. Większość ataków spowodowała poprawę poziomu bólu, przy czym 27% uczestników nie odczuwało żadnego bólu, a 43% odczuwało łagodny ból w ciągu 30 minut od ataku. Te rzeczywiste obserwacje, w porównaniu z wynikami badań klinicznych, są zgodne z oczekiwaną skutecznością i bezpieczeństwem stosowania gammaCore w ostrym leczeniu epizodycznych napadów klasterowego bólu głowy. W przypadku wyniszczającego bólu, którego doświadczają pacjenci z klasterowym bólem głowy, obserwowany poziom złagodzenia bólu w ciągu 30 minut ma znaczenie kliniczne. W zbiorczej analizie ACT-1 i ACT-2, odsetek pacjentów, którzy byli wolni od bólu (wynik bólowy 0) do pierwszego ataku wynosił 38,5% w porównaniu do 11,7% (P <,01) dla pacjentów otrzymujących gammaCore w porównaniu do pacjentów otrzymujących sham, odpowiednio. Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na >50% ataków wynosił 64,5% versus 15,0% (P <.01) dla pacjentów otrzymujących gammaCore versus sham, odpowiednio.

Inną ważną obserwacją z GPR było zmniejszenie średniego czasu trwania ataków z 74 minut zgłoszonych na linii podstawowej do 47 minut przy użyciu gammaCore. Ta zaobserwowana poprawa w stosunku do wartości wyjściowej została osiągnięta przez pacjentów stosujących ogólnie średnio 3,6 stymulacji. Wskazuje to, że ulgę w bólu uzyskano dzięki pojedynczej dawce gammaCore bez potrzeby stosowania dodatkowych stymulacji. Wyniki te są znaczące, biorąc pod uwagę, że 83% pacjentów było poddawanych zabiegom zalecanym w celu przerwania ataków, a 75% było poddawanych zabiegom i procedurom zalecanym w celu zapobiegania atakom. Wyniki te potwierdzają, że gammaCore zapewnia bezpieczne i skuteczne uśmierzanie bólu u pacjentów w warunkach rzeczywistych i dlatego powinien być rozważany do refundacji przez płatników w Stanach Zjednoczonych.8,13,17,18 Leczenie było bezpieczne z prostym podawaniem dawki i brakiem zgłoszonych AEs.

Jednym ograniczeniem badania było stosunkowo niewielu pacjentów, którzy zgłosili szczegóły dotyczące poszczególnych ataków. Uważamy, że jest to spowodowane tym, że liczba ataków w tej populacji, która zaangażowała się w GPR, była niska w czasie uczestnictwa. Chociaż możliwe jest, że zgłaszanie ataków mogło być niskie, jeśli odpowiedź na ból była słaba, uważamy, że pacjenci byliby równie skłonni do zgłaszania słabej skuteczności nowego produktu. Jednak w przypadku osób, które podały szczegóły dotyczące ataków, GPR był w stanie zapewnić wgląd w ich doświadczenia związane ze stosowaniem gammaCore. Rejestr wykazał również zainteresowanie i wdrożenie gammaCore przez lekarzy przepisujących leki. Szczytowa liczba recept i unikalnych osób wypisujących recepty w tygodniu wynosiła odpowiednio 350 i 900 w trakcie rejestracji w GPR. Szkolenie dla lekarzy było proste i były zarówno recepty wstępne, jak i powtórne, co oznacza, że pacjenci stwierdzili potrzebę kontynuacji leczenia. Recepty były również wypisywane na terenie 49 z 50 stanów i były równomiernie rozłożone geograficznie. Oczekuje się, że wykorzystanie gammaCore wzrośnie w oparciu o jego 3 zatwierdzone przez FDA wskazania, które obejmują zapobieganie klasterowym bólom głowy, ostre leczenie epizodycznych klasterowych bólów głowy oraz ostre leczenie migreny.3-5,7,16,19-22

Wnioski

To badanie obserwacyjne w warunkach rzeczywistych sugeruje, że zatwierdzony przez FDA gammaCore znacząco dodaje wartościową opcję terapeutyczną dla pacjentów, którzy cierpią z powodu epizodycznych ataków klasterowych bólów głowy, w oparciu o ataki udokumentowane przez pacjentów. Dane te potwierdzają również znaczne zainteresowanie lekarzy przepisujących leki tą technologią wśród pacjentów, którzy mają niewiele zatwierdzonych przez FDA opcji leczenia ostrego i żadnej w profilaktyce. Skuteczne stosowanie gammaCore w warunkach rzeczywistych dostarcza dowodów potwierdzających potrzebę ponownego zdefiniowania gammaCore jako metody, która nie jest już badana lub eksperymentalna, a także potrzebę rozważenia refundacji przez decydentów. Ponadto dowody wskazują, że gammaCore jest bardziej opłacalny niż leczenie, które było standardem postępowania (w tym sumatryptan i tlen) przed wprowadzeniem gammaCore.Afiliacje autorów: electroCore, Inc, Basking Ridge, NJ (EJL, PSS); profecyINTEL, LLC, Bridgewater, NJ (MM).

Źródło finansowania: Wsparcie finansowe dla tej pracy zostało zapewnione przez electroCore, Inc.

Author Disclosures: Pan Liebler informuje, że jest zatrudniony w firmie electroCore, Inc. Dr Mwamburi informuje o pełnieniu funkcji członka rady doradczej, otrzymaniu pokwitowania zapłaty, przygotowaniu manuskryptu, posiadaniu akcji i zatrudnieniu w firmie profecyINTEL, LLC. Dr Mwamburi informuje również o posiadaniu udziałów w spółce Pharmacy Nexus 2017. Dr Staats informuje o członkostwie w zarządzie World Institute of Pain (WIP) i zasiadaniu w komitecie doradczym firm Medtronic, Abbott Laboratories, Nalu i SPA Theraputic. Zgłasza on również zatrudnienie w National Spine and Pain Centers oraz ElectroCore, Inc. Dr Staats posiada udziały w firmie electroCore, Inc. i zgłasza możliwy konflikt interesów z firmą electroCore, Inc., ponieważ jest ona producentem gammaCore, terapii stosowanej w bólach głowy.

Informacje o autorstwie: Acquisition of data (MM); administrative, technical, or logistic support (EJL); analysis and interpretation of data (EJL, MM); concept and design (EJL, MM, PSS); critical revision of the manuscript for important intellectual content (EJL, MM, PSS); drafting of the manuscript (MM); obtaining funding; statistical analysis (MM, PSS).

Adress correspondence to: [email protected].

1. Sjaastad O, Bakketeig LS. Cluster headache prevalence. Vågå study of headache epidemiology. Cephalalgia. 2003;23(7):528-533. doi: 10.1046/j.1468-2982.2003.00585.x.
2. Komitet Klasyfikacji Bólów Głowy Międzynarodowego Towarzystwa Bólów Głowy (HIS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013;33(9):629-808. doi: 10.1177/0333102413485658.
3. Maj 2017 510(k) clearances. Strona internetowa FDA. fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm561793.htm. Zaktualizowano 6 grudnia 2017 r. Dostęp 21 października 2019 r.
4. January 2018 510(k) clearances. Strona internetowa FDA. fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm595365.htm. Zaktualizowano 22 marca 2018. Dostęp 21 października 2019 r.
5. Oczyszczenia 510(k) z listopada 2018 r. Strona internetowa FDA. fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/510kClearances/ucm627939.htm. Zaktualizowano 18 grudnia 2018 r. Dostęp 21 października 2019.
6. Silberstein SD, Mechtler LL, Kudrow DB, et al; ACT1 Study Group. Non-invasive vagus nerve stimulation for the ACute Treatment of cluster headache: findings from the randomized, double-blind, sham-controlled ACT1 study. Headache. 2016;56(8):1317-1332. doi: 10.1111/head.12896.
7. Gaul C, Diener HC, Silver N, et al; PREVA Study Group. Non-invasive vagus nerve stimulation for PREVention and Acute treatment of chronic cluster headache (PREVA): a randomised controlled study. Cephalalgia. 2016;36(6):534-546. doi: 10.1177/0333102415607070.
8. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. Review of non-invasive vagus nerve stimulation (gammaCore): efficacy, safety, potential impact on comorbidities, and economic burden for episodic and chronic cluster headache. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S317-S325.
9. Kinfe TM, Pintea B, Muhammad S, et al. Cervical non-invasive vagus nerve stimulation (nVNS) for preventive and acute treatment of episodic and chronic migraine and migraine-associated sleep disturbance: a prospective observational cohort study. J Headache Pain. 2015;16:101. doi: 10.1186/s10194-015-0582-9.
10. Goadsby PJ, de Coo IF, Silver N, et al; ACT2 Study Group. Non-invasive vagus nerve stimulation for the acute treatment of episodic and chronic cluster headache: a randomized, double-blind, sham-controlled ACT2 study. Cephalalgia. 2018;38(5):959-969. doi: 10.1177/0333102417744362.
11. Imitrex . Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 1992.
12. Gaul C, Magis D, Liebler E, Straube A. Effects of non-invasive vagus nerve stimulation on attack frequency over time and expanded response rates in patients with chronic cluster headache: a post hoc analysis of the randomised, controlled PREVA study. J Headache Pain. 2017;18(1):22. doi: 10.1186/s10194-017-0731-4.
13. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. Cost-effectiveness of gammaCore (non-invasive vagus nerve stimulation) for acute treatment of episodic cluster headache. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S300-S306.
14. Nesbitt AD, Marin JC, Tompkins E, Ruttledge MH, Goadsby PJ. Initial use of a novel noninvasive vagus nerve stimulator for cluster headache treatment. Neurology. 2015;84(12):1249-1253. doi: 10.1212/WNL.000000001394.
15. Polson M, Lord TC, Evangelatos TM, Lopes M, Santaniello BL. Real-world health plan claims analysis of differences in healthcare utilization and total cost in patients suffering from cluster headaches and those without headache-related conditions. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S295-S299.
16. Strickland I, Mwamburi M, Davis S, et al. Noninvasive vagus nerve stimulation in a primary care setting: effects on quality of life and utilization measures in multimorbidity patients with or without primary headache. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S517-S526.
17. Silberstein SD, Calhoun AH, Treppendahl C, et al. The emerging role of gammaCore® in the management of cluster headache: expert panel recommendations. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S326-S333.
18. Strickland I, Davis S, Ward J, Amato F, Errico J. Non-invasive vagus nerve stimulation as a treatment for headache patients with multi-morbidity: real world experience in English primary care. Praca przedstawiona na: International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) 19th Annual European Congress; October 29-November 2, 2016; Vienna, Austria.
19. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. Cost-effectiveness of noninvasive vagus nerve stimulation for acute treatment of episodic migraine and role in treatment sequence strategies. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S527-S533.
20. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. Review of evidence on noninvasive vagus nerve stimulation for treatment of migraine: efficacy, safety, and implications. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S507-S516.
21. Tassorelli C, Grazzi L, de Tommaso M, et al; PRESTO Study Group. Noninvasive vagus nerve stimulation as acute therapy for migraine: the randomized PRESTO study. Neurology. 2018;91(4):e364-e373. doi: 10.1212/WNL.000000005857.
22. Silberstein SD, Calhoun AH, Lipton RB, et al; EVENT Study Group. Chronic migraine headache prevention with noninvasive vagus nerve stimulation: the EVENT study. Neurology. 2016;87(5):529-538. doi: 10.1212/WNL.0000000000002918.

.