DISCUSSION

Nasze wcześniejsze odkrycie wysokiej częstości występowania wrażliwości na gluten u pacjentów z niewyjaśnioną chorobą neurologiczną14 (szczególnie ataksją i neuropatią obwodową) spowodowało debatę na temat tego, czy choroba neurologiczna jest związana z wrażliwością na gluten, a nie jej przejawem. Dowody na to, że ataksja glutenowa jest przejawem wrażliwości na gluten są obecnie znaczące i analogiczne do przykładu opryszczkowatego zapalenia skóry, z którego wynika, że jelito nie jest jedynym bohaterem tej choroby. Opryszczkowate zapalenie skóry jest najlepiej opisane jako dermatopatia wrażliwa na gluten, wywołana i utrwalona przez gluten, a zatem reagująca na dietę bezglutenową. Większość, ale nie wszyscy pacjenci z opryszczkowatym zapaleniem skóry mają enteropatię w biopsji dwunastnicy, ale w przeciwieństwie do celiakii, objawy żołądkowo-jelitowe rzadko są cechą charakterystyczną.

Dane neuropatologiczne od pacjentów z ataksją glutenową potwierdzają, że zapalenie jest istotną cechą w patogenezie tego stanu, zgodnie z modelem choroby mediowanej immunologicznie. Obecność krążących przeciwciał antygliadynowych (które definiują ataksję glutenową) nie jest wynikiem niespecyficznym, ponieważ towarzyszy jej silny związek z HLA, podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów z celiakią (DQ2).2

Kolejne przekonujące dowody na patogenezę immunologiczną pochodzą z badań wykazujących obecność krążących przeciwciał przeciwko komórkom Purkinjego w surowicy pacjentów z ataksją glutenową.15 Te same badania wykazały, że przeciwciała antygliadynowe krzyżowo reagują z komórkami Purkinjego, sugerując dzielenie wspólnych epitopów pomiędzy białkami gliadyny i komórkami Purkinjego.

W tym artykule donosimy o poprawie ataksji związanej z przestrzeganiem diety bezglutenowej. Potwierdza to nasze twierdzenie, że ataksja glutenowa jest kolejnym przejawem, a nie tylko związkiem z wrażliwością na gluten. Ponadto znalezienie poprawy ataksji u pacjentów bez enteropatii sugeruje, że inne narządy specyficzne manifestacje mogą być wywołane i utrwalone przez spożycie glutenu w przypadku braku enteropatii.

Projekt tego badania stanowił znaczne wyzwania. Rozpoczęcie tego badania w 1996 roku było następstwem zidentyfikowania i opisania ataksji glutenowej przez naszą grupę.1 W tym czasie informacje na temat częstości występowania tego zaburzenia były ograniczone. Ponadto częstość występowania enteropatii wśród pacjentów z ataksją glutenową była również niejasna. Randomizacja pacjentów z ataksją glutenową do leczenia lub nie z dietą bezglutenową wymagałaby wykluczenia pacjentów z enteropatią lub którzy rozwinęli objawy lub patologiczne dowody enteropatii podczas badania. Ponadto, jeśli pacjenci zostali przydzieleni do grupy kontrolnej, nieuchronnie unikaliby diety bogatej w gluten (na przykład chleba i makaronu), pomimo zaleceń, aby było inaczej (niepublikowana obserwacja). To jeszcze bardziej rozmyłoby ewentualne różnice w odpowiedzi między tymi dwiema grupami. Z przyczyn klinicznych – zarówno neurologicznych, jak i żołądkowo-jelitowych – nie byliśmy w stanie rozróżnić pacjentów z ataksją glutenową z lub bez enteropatii, ponieważ objawy żołądkowo-jelitowe były niepozorne. Zgodnie z preferencjami pacjentów, opracowaliśmy pragmatyczne badanie kohortowe, w którym wszystkim pacjentom z ataksją glutenową zaproponowano dietę bezglutenową. Porównaliśmy odpowiedź neurologiczną u tych, którzy przestrzegali diety z tymi, którzy odmówili diety, oceniając zgodność z dietą za pomocą miana przeciwciał antygliadynowych.

Taki projekt badania może być związany ze stronniczością – na przykład, pacjenci mogą być bardziej skłonni do wycofania się z diety, jeśli nie widzą natychmiastowej poprawy w swoich objawach. Jednak podkreślaliśmy pacjentom, że poprawa, jeśli w ogóle, na diecie było prawdopodobne, aby być powolne i zająć kilka miesięcy. Grupy były dobrze dopasowane pod względem ciężkości i typu syptom.

Dodatkowym źródłem stronniczości było to, że jeden badacz podjął się wszystkich ocen klinicznych i nie był zaślepiony na stan leczenia pacjentów. Ta stronniczość została zminimalizowana tak dalece, jak to możliwe, poprzez zastosowanie obiektywnych skal ataksji i przez jego pozostanie zaślepionym na wyniki szacowania przeciwciał antygliadynowych i wyniki oceny ataksji linii podstawowej, gdy testy zostały podjęte w jednym roku.

Neurofizjologiczna ocena funkcji nerwów obwodowych u pacjentów z ataksją glutenową i neuropatią obwodową również wykazała poprawę, wspierając nasze twierdzenie, że poprawa w grupie przestrzegającej diety bezglutenowej była prawdziwa.16. Neuropatologiczne odkrycie utraty komórek Purkinjego u pacjentów z ataksją glutenową prowadzi nas do przekonania, że interwencja prawdopodobnie spowodowałaby raczej stabilizację niż poprawę ataksji. To, że tak się nie stało i że ataksja uległa poprawie w grupie leczonej, jest nieco zaskakujące. Poprawa nastąpiła niezależnie od czasu trwania ataksji, chociaż niektórzy pacjenci z krótszym czasem trwania ataksji powrócili do normalności. Wyniki sugerują, że przed utratą komórek Purkinjego zachodzi proces odwracalny, być może związany z aktywnym stanem zapalnym powodującym dysfunkcję móżdżku. Taki stan zapalny został opisany podczas sekcji zwłok u pacjentów z ataksją glutenową.1 Jest to analogiczne do innych zapalnych chorób móżdżku, takich jak paranowotworowe zwyrodnienie móżdżku, gdzie usunięcie nowotworu może spowodować wzmocnienie funkcji, i postwirusowe zapalenie móżdżku, gdzie spontaniczny powrót do zdrowia jest regułą.

Jeden z pacjentów z ataksją glutenową w grupie kontrolnej, który miał normalną biopsję dwunastnicy, następnie rozwinął łagodną niedokrwistość i pozytywną serologię dla obu przeciwciał anty-endomysium i transglutaminazę, sugerując enteropatię. Sugeruje to, że pacjenci z ataksją glutenową bez enteropatii mogą mieć utajoną celiakię.17 Inny pacjent z grupy kontrolnej, który miał ataksję przez 22 lata, zmarł niedawno z powodu chłoniaka o wysokim stopniu złośliwości, dobrze znanego powikłania nieleczonej enteropatii wrażliwej na gluten. Jego biopsja dwunastnicy wykonana przed włączeniem do badania nie wykazała żadnych dowodów na istnienie enteropatii. U trzeciego pacjenta z grupy kontrolnej w ciągu 15 miesięcy od wystąpienia ataksji rozwinął się zanik móżdżku. Obserwacje te stwarzają poważne problemy etyczne dotyczące randomizacji pacjentów z ataksją glutenową do grupy bez interwencji.

Zarówno gastroenterolodzy, jak i neurolodzy muszą być świadomi spektrum wrażliwości na gluten z jej wieloma różnorodnymi manifestacjami.18 Błędne przekonanie, że wrażliwość na gluten jest wyłącznie chorobą jelit, jest szkodliwe dla pacjentów z manifestacjami neurologicznymi, ponieważ brak objawów lub histologicznych dowodów enteropatii czasami uniemożliwia im leczenie dietą bezglutenową. Można argumentować, że nie ma już potrzeby wykonywania biopsji jelita cienkiego u pacjentów z ataksją glutenową lub opryszczkowatym zapaleniem skóry, ponieważ dieta bezglutenowa powinna być zalecana niezależnie od stanu jelit. Alternatywnie, biorąc pod uwagę różnorodność narządów zajętych w tej chorobie, dokładna charakterystyka każdej grupy (z biopsją jelita cienkiego) może pomóc w zrozumieniu patofizjologii i stopnia nakładania się chorób związanych z glutenem.

Wnioski

Dieta bezglutenowa wydaje się być skutecznym sposobem leczenia ataksji glutenowej. Konieczne jest jednak ścisłe monitorowanie za pomocą przeciwciał antygliadynowych oraz kontrola dietetyczna w celu zapewnienia ścisłego przestrzegania diety. Leczenie immunologiczne z zastosowaniem leków immunosupresyjnych i dożylnych immunoglobulin powinno być rozważane tylko wtedy, gdy ścisła dieta bezglutenowa przez co najmniej rok nie spowodowała poprawy w zakresie ataksji lub gdy ataksja szybko postępuje. Rozpoznanie ataksji glutenowej jest bardzo ważne, ponieważ jest to jedna z niewielu uleczalnych przyczyn ataksji sporadycznej.

.