Termin desmoplazja (od greckiego słowa desmos, okiełznać lub powstrzymać; i plasis, tworzenie), jest używany przez patologów od ponad wieku w odniesieniu do tworzenia nadmiernej tkanki łącznej wokół raka inwazyjnego, głównie, ale nie wyłącznie piersi (1). Tkanki desmoplastyczne charakteryzują się zmianami zrębu guza, które mogą sięgać od obfitości elementów komórkowych, takich jak fibroblasty, komórki naczyniowe i komórki odpornościowe z niewielką ilością macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) do obecności obfitej, bogatej w kolagen ECM z minimalną ilością komórek, głównie fibroblastów i miofibroblastów. Początkowo uważana za kondensację istniejących włókien kolagenowych, desmoplazja w rzeczywistości jest wynikiem zwiększonej syntezy białek ECM i kolagenu przez komórki zrębu, takie jak miofibroblasty (2). Obecność desmoplazji w guzach agresywnych była sprzeczna z intuicją, biorąc pod uwagę fakt, że gęsta ECM stanowi barierę przed inwazją nowotworu i przerzutami. Dlatego też uznano, że jest to reakcja i odpowiedź tkanki gospodarza przeciwko inwazyjnym komórkom nowotworowym i odpowiednio nazwano ją „odpowiedzią lub reakcją desmoplastyczną”.”

Ta koncepcja została jednak zakwestionowana w późnych latach 80-tych, kiedy obecność tkanki desmoplastycznej w prawidłowej piersi stała się zauważalna w badaniach mammograficznych przeprowadzanych na kobietach badanych przesiewowo pod kątem ryzyka zachorowania na raka piersi. Tkanki desmoplastyczne zostały wykryte radiograficznie jako obszary gęstsze od tkanki tłuszczowej i oznaczone gęstością mammograficzną (3-5). Wysoka gęstość mammograficzna jest jednym z najsilniejszych czynników ryzyka rozwoju raka piersi i jest związana z powszechnymi wariantami podatności na raka piersi (6).

Odkrycie, że zmiany desmoplastyczne mogą być obecne przy braku komórek nowotworowych sugeruje, że desmoplazja może nie być – jak początkowo sądzono – reakcją na inwazyjne komórki złośliwe, ale istniejącym wcześniej stanem sprzyjającym rozwojowi nowotworu złośliwego. Jednakże, nie było żadnego solidnego wyjaśnienia na poparcie tej możliwości.

W tym numerze Cancer Discovery, DeFilippis i współpracownicy (7) dostarczyć kilka wskazówek do tego interesującego pytania. Po wyizolowaniu i namnożeniu fibroblastów z wolnych od choroby biopsji piersi wykonanych u kobiet o niskiej (25%-50%) gęstości mammograficznej i wysokiej (>75%) gęstości mammograficznej, badacze ci początkowo zaobserwowali, że gdy komórki te hodowano in vitro w warunkach promujących różnicowanie adipocytarne, fibroblasty z biopsji o wysokiej gęstości mammograficznej gromadziły znacznie mniej tłuszczu niż fibroblasty z biopsji o niskiej gęstości mammograficznej. Ta obserwacja doprowadziła ich do zbadania ekspresji CD36 (znanej również jako translokaza kwasów tłuszczowych), białka błonowego zaangażowanego w transport długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (8). Nieoczekiwanie stwierdzili oni obniżoną ekspresję CD36 w fibroblastach pochodzących z biopsji piersi o wysokiej gęstości mammograficznej. Zmiany w transporcie lipidów nie były jednak jedynymi zmianami obserwowanymi w fibroblastach o niskiej ekspresji CD36. Syntetyzowały one większą ilość śródmiąższowego kolagenu (typu 1), fibronektyny i osteopontyny. Co ciekawe, odkryli oni, że fibroblasty wyizolowane z tkanek raka inwazyjnego (carcinoma-associated fibroblasts) miały taki sam fenotyp metaboliczny jak fibroblasty wyizolowane z prawidłowej piersi o wysokiej gęstości mammograficznej, charakteryzujące się niską ekspresją CD36, niedoborem akumulacji tłuszczu i wzrostem syntezy ECM. Na poparcie znaczenia tych obserwacji in vitro dla ludzkiego raka piersi, autorzy przeszukali 6 niezależnych publicznych zbiorów danych dotyczących ekspresji genów i stwierdzili spadek ekspresji mRNA CD36 w tkankach inwazyjnego raka przewodowego w porównaniu z tkanką prawidłową. Dane te zostały następnie potwierdzone poprzez wykazanie spadku ekspresji białka CD36 w biopsjach piersi wolnej od raka o dużej gęstości mammograficznej oraz w wycinkach guza od kobiet z potrójnie ujemnym rakiem piersi. Co ważne, zaobserwowali oni, że supresja ekspresji CD36 nie była ograniczona do fibroblastów, ale obejmowała adipocyty, makrofagi i komórki śródbłonka. Korelacja nie oznacza jednak związku przyczynowo-skutkowego. Aby rozwiązać ten problem, autorzy wykorzystali wzmocnienie i utratę funkcji w hodowanych komórkach oraz badania na myszach CD36 KO, aby wykazać, że ten pojedynczy produkt genu kontroluje adipogenezę i odkładanie ECM oraz jest wystarczający i niezbędny do wytworzenia w zrębie gruczołu sutkowego 2 zmian fenotypowych charakterystycznych dla gęstości mammograficznej. Na przykład, zgłaszają znaczny spadek akumulacji tłuszczu i wzrost kolagenu i fibronektyny odkładania w gruczołach sutkowych myszy CD36 KO w porównaniu z myszy WT.

Istnieją 2 nowe i intrygujące obserwacje w tym artykule. Pierwszą z nich jest obserwacja, że represja CD36 była widoczna nie tylko w zrębie przylegającym do i związanym z inwazyjnym rakiem przewodowym, ale także w zrębie tkanki piersi z wysokim odsetkiem gęstości mammograficznej przy braku jakichkolwiek wykrywalnych komórek złośliwych. Sugeruje to, że rozwój zrębu desmoplastycznego poprzez supresję CD36 może nie być reaktywną odpowiedzią na obecność komórek nowotworowych, ale może reprezentować zmianę, która poprzedza rozwój nowotworu złośliwego. Koncepcja, że zmiany fenotypowe w mikrośrodowisku mogą wpływać, a nawet dominować nad zmianami genotypowymi w komórkach złośliwych, została po raz pierwszy zaproponowana przez Weavera i Bissella (9), gdy wykazali oni odwrócenie złośliwego fenotypu ludzkich komórek raka piersi w hodowli trójwymiarowej i in vivo przez przeciwciała blokujące integryny. Koncepcja ta została następnie rozwinięta przez Kaplana, Rafii i Lydena (10), którzy wykazali, że zmiany fenotypowe w płucach myszy charakteryzujące się zwiększonym odkładaniem fibronektyny i grupowaniem komórek pochodzących ze szpiku kostnego poprzedzają i są niezbędne w początkowych stadiach przerzutów, w procesie tworzenia niszy przedprzerzutowej. W tym artykule autorzy rozwijają tę koncepcję, dostarczając danych sugerujących, że zmiany fenotypowe w mikrośrodowisku mogą poprzedzać transformację złośliwą. Krytycznym pytaniem, na które wciąż jednak nie ma odpowiedzi, jest to, czy takie zmiany są aktywnie zaangażowane w inicjację i progresję nowotworu. Istnieją dowody na to, że tak właśnie może być. Inni badacze wykazali, że transgeniczne myszy skłonne do rozwoju guzów sutka (MMTV-PyMT) skrzyżowane z myszami nadekspresyjnymi kolagenu (Col1a1) mają zwiększoną częstość tworzenia się guzów i rozwijają bardziej agresywne guzy z nasiloną angiogenezą i przerzutami (11) oraz że myszy z niedoborem syntezy adiponektyny (Apn null) mają guzy, które rosną bardziej agresywnie (12). Obecnie nie wiadomo, czy utrata ekspresji CD36 u myszy skrzyżowanych z myszami transgenicznymi podatnymi na raka piersi będzie miała podobny efekt. Nie wiadomo również, czy myszy CD36 KO będą rozwijać guzy sutka w czasie przy braku jakiegokolwiek innego zdarzenia.

Drugie nowe odkrycie w raporcie DeFilippis i współpracowników (7) jest to, że represja CD36 w tkance desmoplastycznej nie była ograniczona do fibroblastów, ale była również obserwowana w innych komórkach zrębu pochodzenia mezenchymalnego (adipocyty) i hematopoetycznego (śródbłonek, makrofagi). Sugeruje to, że źródłem tego zjawiska represyjnego są słabo zróżnicowane lub multipotencjalne komórki macierzyste obecne w tkance gruczołu sutkowego. Co wywołuje taką zmianę w tych komórkach, można obecnie tylko spekulować.

Wreszcie, obserwacje poczynione przez DeFilippis i współpracowników (7) nasuwają interesujące pytania dotyczące mechanizmu, za pomocą którego zrąb desmoplastyczny promowałby powstawanie nowotworów. Wzrost akumulacji kolagenu i fibronektyny jest logiczny w kontekście pracy Leventala, Weavera i współpracowników (13), którzy wykazali, że obecność „sztywnej”, bogatej w kolagen macierzy inicjuje sygnały poprzez mechanosensory, które wpływają na ekspresję genów zaangażowanych w różnicowanie i złośliwość. Jest to również zgodne z kontekstem niszy premetastatycznej, w której wykazano, że odkładanie fibronektyny poprzedza naprowadzanie krążących komórek nowotworowych. Zmniejszenie akumulacji tłuszczu może być jednak sprzeczne z intuicją, biorąc pod uwagę ostatnie dowody, że adipocyty mogą mieć aktywność protumorigeniczną i że otyłość jest czynnikiem złego rokowania w raku (14). Ten aspekt zasługuje na dalsze badania.

Ostatni aspekt, który DeFilippis i współpracownicy (7) podnoszą, to czy nasza zdolność do kontrolowania i reekspresji CD36 w zrębie piersi mogłaby zapobiec wystąpieniu raka. Moglibyśmy sobie wyobrazić, że taka zdolność byłaby korzystna dla kobiet wolnych od raka z wysokim odsetkiem gęstości mammograficznej. Jak podkreślają autorzy, ekspresja CD36 może być zwiększona przez takie czynniki, jak aspiryna, deksametazon, statyny lub w pełni ludzkie przeciwciało anty-TNF-α adalimumab in vitro oraz przez tamoksyfen in vivo. Testowanie jednego (lub kilku) z tych środków w badaniach klinicznych byłoby interesujące, ale wymagałoby zidentyfikowania środka pozbawionego znaczącej toksyczności przy przewlekłym podawaniu przez lata oraz dostępności wiarygodnego modelu do testowania takiej hipotezy w warunkach przedklinicznych. Myszy CD36 KO mogą dostarczyć takiego narzędzia.

Podsumowując, praca DeFilippis i współpracowników (7) przenosi koncepcję, że mikrośrodowisko może odgrywać dominującą rolę w raku na następny poziom, pokazując, że zmiany fenotypowe w wielu komórkach stromalnych pod jednym białkiem regulacyjnym mogą poprzedzać pojawienie się komórek nowotworowych. Wyraźnie widać, że desmoplazja nie jest tylko odpowiedzią na obecność inwazyjnych komórek nowotworowych. Tworzy ona również niszę dla komórek nowotworowych.

• Otrzymano 20 lipca 2012 r.
• Zaakceptowano 20 lipca 2012 r.

• ©2012 American Association for Cancer Research.