SIDE EFFECTS

Najcięższe działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych DELZICOL lub z innymi produktami, które zawierają lub są metabolizowane tomesalaminę to:

• Zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek
• Zespół ostrej nietolerancji
• Reakcje nadwrażliwości
• Niewydolność wątroby

Dane przedstawione w punkcie 6.1 pochodzą z badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu. DELZICOL jest biorównoważny w stosunku do tych tabletek o opóźnionym uwalnianiu mesalaminy.

Doświadczenia z badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstości działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie mogą być bezpośrednio porównywane z częstościami w badaniach klinicznych innego leku i mogą nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.

Badania kliniczne wspierające stosowanie mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu w leczeniu łagodnie do umiarkowanie aktywnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego obejmowały dwa 6-tygodniowe, kontrolowane placebo, randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą u dorosłych z łagodnie do umiarkowanie aktywnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (badania 1 i 2) oraz jedno 6-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, obejmujące 2 poziomy dawek u dzieci z łagodnie do umiarkowanie aktywnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Badania kliniczne wspierające stosowanie mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu w podtrzymywaniu remisji wrzodziejącego zapalenia jelita grubego obejmowały 6-miesięczne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie oraz cztery aktywnie kontrolowane badania główne porównujące mesalaminę o opóźnionym uwalnianiu z sulfasalazyną. W tych kontrolowanych badaniach oceniano stosowanie tabletek o opóźnionym uwalnianiu mesalaminy u 427 dorosłych i 82 dzieci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Treatment of Mildly to Moderately Active Ulcerative Colitis in Adults

W dwóch 6-tygodniowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (Badania 1 i 2) z udziałem 245 pacjentów, z których 155 było randomizowanych do stosowania tabletek o opóźnionym uwalnianiu mesalaminy, 3.2% pacjentów leczonych tesalaminą w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych, w porównaniu z 2,2% pacjentów otrzymujących placebo. Średni wiek pacjentów w badaniu 1 wynosił 42 lata, a 48% pacjentów stanowili mężczyźni. Średni wiek pacjentów w badaniu 2 wynosił 42 lata, a 59% pacjentów stanowili mężczyźni. Działania niepożądane prowadzące do odstawienia tabletek o opóźnionym uwalnianiu mesalaminy obejmowały (każde u jednego pacjenta): biegunkę i zaostrzenie zapalenia jelita grubego; zawroty głowy, nudności, bóle stawów i ból głowy; wysypkę, senność i zaparcia; suchość w jamie ustnej, złe samopoczucie, dyskomfort w dolnej części pleców, łagodną dezorientację, łagodną niestrawność i skurcze; ból głowy, nudności, bóle, wymioty, skurcze mięśni, duszność głowy, zatkane uszy i gorączkę.

Działania niepożądane u pacjentów leczonych mesalaminą w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu, występujące z częstością co najmniej 2% i większą niż placebo w 6-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo (badania 1 i 2), wymieniono w poniższej Tabeli 1.

Tabela 1 : Adverse Reactions Reported in Two Six-WeekPlacebo-Controlled Trials (Studies 1 and 2) Experienced by at Least 2% ofpatients in the mesalamine delayed-release tablets Group and at a Rate Greaterthan Placebo

.

Adverse Reaction	% of Patients with Adverse Reactions
	mesalamine delayed-release tablets (n = 152)	Placebo (n = 87)
Ból brzucha	18	14
Eruktacja	16	15
Ból	14	8
Ból pleców	7	5
Wysypka	6	3
Dyspepsja	6	1
Arthralgia	5	5	3
Wymioty	5	2
Zaparcie	5	1
Ból w klatce piersiowej
Trądzik	2	1
Złe samopoczucie	2	1
Zapalenie stawów	2	2	0

Treatment of Mildly to Moderately Active Ulcerative Colitis in Pediatric Patients 5 to 17 Years Old

A randomized, Randomizowane, podwójnie zaślepione, 6-tygodniowe badanie 2 dawek mesalaminy w tabletkach o opóźnionym uwalnianiu 400 mg (badanie 3) przeprowadzono u 82 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat z łagodnie do umiarkowanie aktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wszystkich pacjentów podzielono według kategorii masy ciała (od 17 do mniej niż 33 kg, od 33 do mniej niż 54 kg i od 54 do 90 kg) i losowo przydzielono do otrzymywania małej dawki (1,2, 2,0 i 2,4 g/dobę dla danej kategorii masy ciała) lub dużej dawki (2,0, 3,6 i 4,8 g/dobę).

Wysoka dawka nie jest zatwierdzoną dawką, ponieważ nie stwierdzono, aby była bardziej skuteczna niż zatwierdzona dawka .

Długość ekspozycji na mesalaminę wśród 82 pacjentów w badaniu wynosiła od 12 do 50 dni (średnio 40 dni w każdej grupie dawek).Większość (88%) pacjentów w każdej grupie była leczona przez ponad 5 tygodni. Tabela 2 zawiera podsumowanie specyficznych zgłaszanych działań niepożądanych (AR).

Tabela 2: Działania niepożądane zgłoszone w jednym sześciotygodniowym badaniu (badanie 3)WeekTrial (Study 3) Experienced by Le Least Least 5% of Patients in the Low Dose Group orHigh Dose Group

.

.

.

.

Adverse Reaction Reaction	% of Patients with Adverse Reactions
	Low Dose (n=41)	High Dose (n=41)
Zapalenie jamy ustnej	15	12
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego	12	12	5
Ból głowy	10	5
Ból brzucha	10	2
Zawroty głowy	7	2
Zapalenie zatok	7	0
Wysypka	5	5
Kaszel	5	0
Biegunka	5	0
Zmęczenie	2	10
Pyreksja	0	0	7
Zwiększona lipaza	0	5
Niska dawka = mesalamina 400mg tabletki o opóźnionym uwalnianiu 1.release tabletka 1.2 -2,4 g/dobę; Wysoka dawka = mesalamina 400mg tabletki o opóźnionym uwalnianiu 2,0 – 4,8 g/dobę.Dawkowanie było zależne od masy ciała. Działania niepożądane zgłoszone podczas 1-tygodniowej telefonicznej wizyty kontrolnej są uwzględnione

Dwanaście procent pacjentów w grupie stosującej małą dawkę i 5% pacjentów w grupie stosującej dużą dawkę miało poważne działania niepożądane (ARs).Wrzodziejące zapalenie jelita grubego zostało zgłoszone jako poważne AR u jednego uczestnika w każdej grupie.Inne poważne działania niepożądane obejmowały zapalenie zatok, ból brzucha, zmniejszenie wskaźnika masy ciała, zakażenie adenowirusem, krwawą biegunkę, stwardniające zapalenie dróg żółciowych i zapalenie trzustki u jednego uczestnika w grupie małych dawek oraz niedokrwistość i omdlenia u jednego uczestnika w grupie dużych dawek.

Siedmiu pacjentów wycofano z badania z powodu działań niepożądanych: 5 (12%) w grupie małych dawek (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zakażenie adenowirusem,stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zapalenie trzustki) i 2 (5%) w grupie dużych dawek(zwiększenie aktywności amylazy i zwiększenie aktywności lipazy, ból w górnej części brzucha).

Ogółem, charakter i nasilenie reakcji w populacji dziecięcej były podobne do zgłaszanych w populacjach dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Podtrzymanie remisji wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych

W 6-miesięcznym, kontrolowanym placebo badaniu podtrzymującym z udziałem 264 pacjentów (badanie 4), z których 177 było randomizowanych do stosowania mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu, sześciu (3.4%) pacjentów stosujących mesalaminę w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych, w porównaniu z czterema (4,6%) pacjentami stosującymi placebo. Średni wiek pacjentów w badaniu 4 wynosił 42 lata, a 55% pacjentów stanowili mężczyźni. Działania niepożądane prowadzące do wycofania z badania u pacjentów stosującychmesalaminę w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu obejmowały (każde u jednego pacjenta): niepokój; ból głowy; świąd; zmniejszenie libido; reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie jamy ustnej i osłabienie.

U 3342 pacjentów w niekontrolowanych badaniach klinicznych następujące działania niepożądane występowały z częstością 5% lub większą i wydawały się zwiększać częstość wraz ze zwiększaniem dawki: osłabienie, gorączka, zespół flusyda, ból, ból brzucha, ból pleców, wzdęcia, krwawienie z przewodu pokarmowego, bóle stawów i zapalenie błony śluzowej nosa.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek

Oprócz działań niepożądanych zgłoszonych powyżej w badaniach klinicznych z zastosowaniem mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu, działania niepożądane wymienione poniżej zostały zidentyfikowane podczas stosowania po zatwierdzeniu mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu i innych produktów zawierających mesalaminę.Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

Ciało jako całość: Ból szyi, obrzęk twarzy, obrzęk, zespół toczniopodobny, gorączka polekowa.

Sercowo-naczyniowe: Zapalenie osierdzia, zapalenie mięśnia sercowego .

Żołądkowo-jelitowe: Anoreksja, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, zwiększony apetyt, zapalenie pęcherzyka żółciowego, suchość w jamie ustnej, owrzodzenia jamy ustnej,perforowana choroba wrzodowa krwawa biegunka.

Hematologiczne: Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia, eozynofilia, leukopenia, niedokrwistość, limfadenopatia.

Mięśniowo-szkieletowe: Podagra.

Nerwowe: Depresja, senność, labilność emocjonalna, hiperestezja, zawroty głowy, dezorientacja, drżenie, neuropatia obwodowa, poprzeczne zapalenie rdzenia, zespół Guillaina-Barrégo.

Nerwowe: Niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek,nefropatia minimalnych zmian .

Oddechowy/Płucny: Eozynofilowe zapalenie płuc,śródmiąższowe zapalenie płuc, zaostrzenie astmy, zapalenie opłucnej.

Skóra: Łysienie, łuszczyca, pyoderma gangrenosus,suchość skóry, rumień guzowaty, pokrzywka.

Szczególne zmysły: Ból oczu, perwersja smaku,niewyraźne widzenie, szumy uszne.

Urogenitalne: Dysuria, parcie na mocz, krwiomocz, zapalenie najądrza, menorrhagia, odwracalna oligospermia.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: Podwyższony poziom AST (SGOT) lub ALT (SGPT), podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej, podwyższony poziom GGT, podwyższony poziom LDH, podwyższony poziom bilirubiny, podwyższony poziom kreatyniny w surowicy i BUN.

Przeczytaj całą informację prasową FDA dla produktu Delzicol (Mesalamine Delayed-Release Capsules)