Reliable determination of the International Normalized Ratio (INR) is mandatory for the control of oral anticoagulant therapy. Oznaczanie INR jest oparte na modelu kalibracyjnym przyjętym przez WHO . W niedawno opublikowanej pracy Attermann argumentował, że niedokładność INR wynika z błędnych założeń modelu kalibracyjnego. Należy zdawać sobie sprawę, że inne czynniki mogą wpływać na wiarygodność INR w znacznie większym stopniu niż błędy w ustalonej metodzie statystycznej (tab. 1). W tym miejscu chcielibyśmy ustosunkować się do argumentów Attermanna.

W modelu WHO, międzynarodowy indeks wrażliwości (ISI) odgrywa główną rolę. ISI pierwszego międzynarodowego preparatu referencyjnego (IRP) 67/40 wynosi z definicji 1,0. Attermann argumentował, że ISI wszystkich innych systemów PT, w tym wszystkich drugorzędowych standardów międzynarodowych, nie są znane, a jedynie szacowane z wbudowanym błędem statystycznym. W wytycznych WHO, INR jest zdefiniowany w następujący sposób: „Dla danej próbki osocza lub krwi pełnej od pacjenta stosującego długotrwałą doustną terapię przeciwzakrzepową, wartość obliczona ze stosunku czasu protrombinowego przy użyciu systemu czasu protrombinowego o znanym ISI zgodnie ze wzorem INR = (PT/MNPT)ISI”. Słowo „znany” w tej definicji nie oznacza, że nie ma niepewności statystycznej, ale odnosi się do faktu, że oszacowanie ISI musi być znane w celu określenia INR. Zgodnie z tą definicją, INR jest obarczony wewnętrzną niepewnością. INRS nie jest zatem dokładny, lecz stanowi przybliżenie, które jest wystarczająco wiarygodne w kategoriach klinicznych. Powyższa definicja INR jest identyczna z definicją podaną przez Kirkwooda .

Attermann twierdził, że INR powinien być zdefiniowany w inny sposób, a mianowicie jako stosunek PT, który zostałby uzyskany, gdyby te same plazmy zostały przetestowane przy użyciu pierwszego IRP 67/40 z ręczną metodą pochylania rurki. Alternatywna definicja INR podana przez Attermanna nie może być stosowana w codziennej praktyce, ponieważ pierwszy IRP 67/40 nie jest już dostępny. Ponadto należy pamiętać, że pierwsze IRP 67/40 nigdy nie służyło do ustalania optymalnej docelowej intensywności antykoagulacji u pacjentów. Zakresy terapeutyczne zostały ustalone w badaniach klinicznych z użyciem innych odczynników do oznaczania tromboplastyny. Odczynniki te zostały następnie powiązane ze skalą INR poprzez serię kalibracji ISI. Głównym celem skali INR jest zdefiniowanie zakresów terapeutycznych. Ponieważ zakresy terapeutyczne zostały ustalone przy użyciu wielu odczynników, które różnią się od pierwszego IRP 67/40, nie jest właściwe określanie INR jedynie w odniesieniu do stosunku PT, który zostałby uzyskany przy użyciu pierwszego IRP 67/40. IRP 67/40 został ustanowiony jako miernik do porównania różnych odczynników pod względem ISI, które były stosowane w praktyce klinicznej.

W modelu kalibracyjnym WHO zakłada się, że stosunek normalsów jest taki sam jak pacjentów (tj. linie zbieżne). W praktyce założenie to nie zawsze jest prawdziwe. Wytyczne WHO wskazują, że jeśli odchylenie od modelu nie jest większe niż 10% w zakresie INR 2-4,5, przypisanie ISI jest dopuszczalne. Badania wieloośrodkowe wykazały, że odchylenie od modelu nie występuje we wszystkich laboratoriach i nie jest takie samo we wszystkich laboratoriach. Wydaje się, że odchylenie od modelu zależy od warunków lokalnych lub osoby wykonującej manualne oznaczenia czasu krzepnięcia. Istnieją przesłanki, że założenie zbieżności linii jest prawdziwe dla obecnego IRP w większości laboratoriów kalibrujących. Sugestia Attermanna, aby opisywać wszystkie zależności pomiędzy systemami PT wyłącznie w kategoriach czasów krzepnięcia pacjentów jest zatem nieuzasadniona i niepożądana oraz prowadziłaby do innych problemów. Pierwszym problemem jest to, że wszystkie relacje kalibracyjne muszą być przeliczone z obecnej generacji tromboplastyn referencyjnych z powrotem do IRP 67/40. Nie jest to prosty liniowy łańcuch kalibracji, ale należy również wziąć pod uwagę przesunięcia. Na przykład, kalibracja ISI dla rTF/95 była wynikiem jednoczesnych porównań z RBT/90, OBT/79 i BCT/253 . Jeśli kalibracja ISI zostałaby zastąpiona kalibracją opartą wyłącznie na krwi od pacjentów poddanych antykoagulacji, nie jest jasne, w jaki sposób można połączyć zależności opisane przez nachylenie i punkt przecięcia dla różnych par tromboplastyn. Ponadto, niedokładność nachylenia opartego wyłącznie na czasach krzepnięcia pacjentów jest znacznie większa niż niedokładność nachylenia opartego na czasach krzepnięcia zarówno pacjentów, jak i osób zdrowych. Nieprecyzyjność obliczonego INR będzie prawdopodobnie znacznie większa, gdy będzie on oparty na relacjach tylko pacjentów, a nie na połączonych relacjach pacjentów i normalsów. Należy unikać ustalania wzorców tromboplastyn, dla których założenie o zbieżności linii nie obowiązuje, co było praktykowane przy ostatnim wyborze nowych, następców IRP wg WHO . Należy przyznać, że w kalibracji lokalnej z użyciem osocza liofilizowanego odsetek linii niezgodnych jest bardzo wysoki, gdy MNPT świeżego osocza jest połączony z liofilizowanym osoczem nieprawidłowym. Jest to szczególny przypadek, który może być wyjaśniony przez różną naturę tych dwóch rodzajów plazmy i nie może być generalizowany.

W rozszerzonym modelu kalibracji zaproponowanym przez Attermanna, rozróżnia się błędy pomiaru i „błąd liniowy” lub „błąd równania”. Zgadzamy się, że istnieją błędy „liniowe”, które wynikają z interakcji między indywidualnymi czynnikami pacjenta a systemem PT. Nie zgadzamy się, że „niedoszacowanie błędu liniowego ma tendencję do powodowania przeszacowania nachylenia”. Przeszacowanie nachylenia za pomocą regresji ortogonalnej wystąpiłoby tylko wtedy, gdyby błąd równania był związany tylko z pomiarem Y. Jednakże błąd równania w odniesieniu do czasów protrombinowych mierzonych za pomocą dwóch różnych systemów nie może być związany tylko z jednym z tych systemów. Innymi słowy, regresja ortogonalna wydaje się być najlepszym modelem do oszacowania zależności między log (PT) wyznaczonym za pomocą dwóch systemów o podobnym błędzie eksperymentalnym.

Do kalibracji wzorca wtórnego z wykorzystaniem pojedynczych próbek świeżego osocza lub krwi zaleca się wybór próbek pacjentów z wartościami INR w zakresie 1,5-4,5 . Właściwe jest wykluczenie próbek z INRS poza zakresem 1,5-4,5, ponieważ prawdopodobnie pochodzą one od niestabilizowanych pacjentów, co zwiększyłoby niedokładność kalibracji ISI. Jeśli próbki pacjentów są oceniane na podstawie INRS obliczonego na podstawie pomiarów z referencyjnym układem PT na osi pionowej, próbki z wysokim INR mają tendencję do leżenia powyżej linii, a próbki z niskim INRS mają tendencję do leżenia poniżej. Alternatywne procedury wyboru próbek pacjentów do kalibracji ISI powinny być zbadane w przyszłych badaniach.

Outylacyjne punkty danych są definiowane jako punkty w stosunkowo dużej odległości od ortogonalnej linii regresji, np. w odległości większej niż trzy odchylenia standardowe od linii. Niektórzy statystycy sprzeciwiają się wykluczaniu wartości odstających, gdy nie ma dla nich wyjaśnienia. Uważamy, że rażące wartości odstające, nawet jeśli nie ma dostępnego wyjaśnienia, powinny zostać usunięte. Rażące wartości odstające mogą być spowodowane błędami przedanalitycznymi lub urzędniczymi, a zatem wpływają na stronniczość relacji między systemami PT.

Podsumowując, inna definicja INR zaproponowana przez Attermanna prowadzi do innego modelu kalibracji i innych równań kalibracyjnych. Przedstawiliśmy argumenty, dlaczego definicja INR podana w wytycznych WHO jest bardziej realistyczna i dlatego powinna zostać utrzymana.

.