Mechanizm działania

Ibutilid jest blokerem kanału potasowego, który wydłuża fazę 3 potencjału czynnościowego serca, powodując zwiększenie refrakcyjności miocytów przedsionków i komór, węzła przedsionkowo-komorowego oraz układu Hisa-Purkinjego.

Potencjał czynnościowy serca dzieli się na pięć następujących etapów:

Faza 0: Szybka depolaryzacja

Podczas fazy 0 szybkie kanały sodowe otwierają się, gdy komórka osiąga próg, co powoduje szybką depolaryzację miocytu trwającą do momentu zamknięcia bramek inaktywacyjnych, a więc zniesienia przewodnictwa sodowego. W zamykaniu bramek inaktywacyjnych pośredniczy mechanizm zależny od czasu. Ponowne otwarcie bramek inaktywacyjnych następuje podczas repolaryzacji komórki, zwłaszcza po ponownym osiągnięciu progu.

Faza 1: Wczesna repolaryzacja

Kanały potasowe otwierają się, powodując odpływ potasu zwany przejściowym prądem odpływowym (ito). Koniec fazy 1 charakteryzuje się równowagą pomiędzy napływem wapnia i odpływem potasu, co prowadzi do fazy plateau.

Faza 2: Plateau

Faza plateau składa się z równowagi pomiędzy napływem wapnia i odpływem potasu. Kanały wapniowe są kanałami receptorowymi dihydropirydyny typu L, które ulegają powolnej inaktywacji. Leki zmieniające przewodnictwo wapniowe modulują tę fazę i należą do klasy 4 w systemie klasyfikacji Vaughna-Williamsa.

Podczas ostatnich etapów fazy plateau otwierają się opóźnione prostownicze kanały potasowe (iKr), które umożliwiają miocytowi rozpoczęcie repolaryzacji w miarę zmniejszania się prądu wapniowego.

Faza 3: Repolaryzacja

W fazie 3 potencjału czynnościowego serca, wypływ potasu przewyższa wewnętrzny prąd wapnia, powodując repolaryzację. Kiedy dodatnio naładowane jony potasu opuszczają komórkę, przywraca to ujemny potencjał miocytu sercowego. W fazie repolaryzacji biorą udział trzy kanały potasowe. Podczas gdy błona komórkowa pozostaje zdepolaryzowana, iKr oraz ito są głównymi czynnikami odpowiedzialnymi za odpływ potasu. Gdy miocyt zbliża się do wartości progowej, otwierają się kanały prądu prostowniczego wewnętrznego (iK1), które przyczyniają się do repolaryzacji. Chociaż kanały iK1 są określane jako „wewnętrznie prostownicze”, odpływ potasu zachodzi dzięki potencjałowi elektrochemicznemu potasu wynikającemu z równania przewodnictwa sznurowego.

Ibutilid jest środkiem blokującym potas, który działa przede wszystkim na kanały potasowe o opóźnionym prostowaniu (iKr). Poprzez blokowanie kanałów potasowych wydłuża się faza 3, co powoduje wydłużenie odstępu QTc i zwiększa oporność miocytów przedsionków i komór. Gdy miocyt znajduje się w bezwzględnym okresie refrakcji, kolejny potencjał czynnościowy nie może być propagowany, co powoduje zmniejszenie częstości akcji serca u pacjentów z tachydysrytmią.

Ibutylid wykazał również, że aktywuje powolny, opóźniony prąd sodowy skierowany do wewnątrz podczas wczesnych etapów repolaryzacji. Jednak blokada kanałów iKr jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do jego właściwości antyarytmicznych.

Faza 4: Spoczynek

Na+/K+ ATPaza dominuje, faza 4. Na każde trzy jony Na+ wypompowywane z komórki, dwa jony K+ są wpompowywane, co skutkuje ujemnym spoczynkowym potencjałem błonowym.

Pierwotny aktywny transporter zwany ATPazą wapniową ponownie sekwestruje większość wewnątrzkomórkowego wapnia do retikulum sarkoplazmatycznego. Regulacja sarkoplazmatycznej ATPazy wapnia odbywa się za pomocą wewnątrzkomórkowego białka zwanego fosfolambanem. Kiedy fosfolamban ulega fosforylacji przez kinazę białkową A (PKA), ATPaza wapniowa jest aktywna i włącza cytozolowe jony wapnia do retikulum sarkoplazmatycznego. Podczas kolejnego potencjału czynnościowego do cytozolu uwalniana jest większa ilość wapnia, co powoduje wzrost kurczliwości. Kiedy fosfolamban ulega de-fosforylacji, hamuje sarkoplazmatyczną ATPazę wapniową.

Pozostałe jony wapnia są wypompowywane z miocytów przez wtórny transport aktywny za pośrednictwem wymiennika Na+/Ca++.

Należy zauważyć, że ATPaza Na+/K+ miocytów sercowych jest hamowana farmakologicznie przez glikozydy nasercowe (digoksynę). Zahamowanie ATPazy Na+/K+ powoduje wzrost wewnątrzkomórkowych jonów Na+ i prowadzi do szeregu zmian biochemicznych, począwszy od odwrotnego działania związanych z błoną wymienników Na+/Ca++. Zmiana biegunowości wymienników Na+/Ca++ powoduje odpływ Na+ i napływ Ca++ w celu przywrócenia spoczynkowego potencjału błonowego przy braku aktywności ATPazy Na+/K+. Zwiększone stężenie wapnia wewnątrzkomórkowego jest odpowiedzialne za dodatnie właściwości inotropowe terapii digoksyną.

Zmiany w EKG, które można zaobserwować

• Spowolnienie czynności serca
• Prolongacja odstępu QT (ryzyko rozwoju torsades de pointes)

.