.

Benzopiren, C20H12, jest pięciopierścieniowym wielopierścieniowym aromatycznym węglowodorem, który jest mutagenny i wysoce rakotwórczy. Jest krystalicznym, żółtym ciałem stałym. Benzopiren jest produktem niecałkowitego spalania w temperaturach pomiędzy 300 a 600 °C. W 1933 r. stwierdzono, że benzopiren jest składnikiem smoły węglowej odpowiedzialnym za pierwsze rozpoznane nowotwory związane z wykonywanym zawodem – brodawki słoniowe (nowotwory moszny), na które cierpieli kominiarze w XVIII-wiecznej Anglii. W XIX wieku odnotowano wysoką zachorowalność na nowotwory skóry wśród pracowników przemysłu paliwowego. Na początku XX wieku złośliwe nowotwory skóry były wytwarzane u zwierząt laboratoryjnych poprzez wielokrotne malowanie smołą węglową.

• 1 Źródła benzopirenu
• 2 Toksyczność benzopirenu

.

• 3 Interakcja z DNA
• 4 Referencje
• 5 Zobacz także

Źródła benzopirenu

Benzopiren występuje w smole węglowej, w spalinach samochodowych (zwłaszcza z silników wysokoprężnych), dymie tytoniowym, dymie z marihuany, dymie drzewnym i w żywności smażonej na węglu drzewnym. Ostatnie badania ujawniły, że poziomy benzopirenu w spalonych tostach są znacznie wyższe niż kiedyś sądzono, chociaż nie udowodniono, czy spalone tosty są same w sobie rakotwórcze.

Toksyczność benzopirenu

Wielka liczba badań w ciągu ostatnich trzech dekad udokumentowała powiązania między benzopirenem a nowotworami. Trudniej było powiązać nowotwory z konkretnymi źródłami benzopirenu, zwłaszcza u ludzi, i trudno było określić ilościowo ryzyko stwarzane przez różne metody narażenia (wdychanie lub spożycie). Naukowcy z Uniwersytetu Stanowego w Kansas odkryli ostatnio związek między witaminą A a rozedmą płuc u palaczy. Benzopiren został uznany za związek z niedoborem, ponieważ wywołuje on niedobór witaminy A u szczurów.

W 1996 r. opublikowano badanie, które dostarczyło wyraźnych dowodów molekularnych ostatecznie łączących składniki dymu tytoniowego z rakiem płuc. Wykazano, że benzopiren, występujący w dymie tytoniowym, powoduje uszkodzenia genetyczne w komórkach płuc, które były identyczne z uszkodzeniami obserwowanymi w DNA większości złośliwych nowotworów płuc.

W badaniu National Cancer Institute z 2001 r. stwierdzono, że poziomy benzopirenu są znacznie wyższe w żywności, która była dobrze przyrządzona na grillu, zwłaszcza w stekach, kurczakach ze skórą i hamburgerach. Japońscy naukowcy wykazali, że gotowana wołowina zawiera mutageny, substancje chemiczne, które są w stanie zmienić strukturę chemiczną DNA. Jednak same pokarmy nie muszą być rakotwórcze, nawet jeśli zawierają śladowe ilości substancji rakotwórczych, ponieważ przewód pokarmowy chroni się przed rakiem poprzez ciągłe zrzucanie swojej zewnętrznej warstwy. Ponadto, enzymy detoksykacyjne, takie jak cytochromy P450 mają zwiększoną aktywność w jelicie z powodu normalnego wymogu ochrony przed toksynami pochodzącymi z żywności. Tak więc w większości przypadków niewielkie ilości benzopirenu są metabolizowane przez enzymy jelitowe przed przedostaniem się do krwi. Płuca nie są chronione w żaden z tych sposobów.

Najnowsze badania wykazały, że cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) i cytochrom P450 1B1 (CYP1B1) są zarówno ochronne, jak i, co mylące, niezbędne dla toksyczności benzopirenu. Eksperymenty z wykorzystaniem szczepów myszy, u których usunięto (znokautowano) CYP1A1 i CYP1B1, wykazały, że CYP1A1 przede wszystkim chroni ssaki przed niskimi dawkami benzopirenu, a usunięcie tej ochrony powoduje biologiczną kumulację dużych stężeń benzopirenu. O ile CYP1B1 nie zostanie również znokautowany, toksyczność benzopirenu wynika z bioaktywacji benzopirenu do ostatecznego związku toksycznego, benzopirenu-7,8-dihydrodiolu-9,10-epoksydu (zob. poniżej).

Interakcje z DNA

Prawidłowo rzecz biorąc, benzopiren jest prokarcynogenem, co oznacza, że mechanizm rakotwórczości benzopirenu zależy od metabolizmu enzymatycznego benzopirenu do ostatecznego mutagenu, epoksydu diolu benzopirenu, przedstawionego po prawej stronie. Ta cząsteczka interkaluje w DNA, wiążąc się kowalencyjnie z nukleofilowymi nukleobazami guaniny w pozycji N2. Badania krystalografii rentgenowskiej oraz magnetycznego rezonansu jądrowego pokazują, że wiązanie to zniekształca DNA, wywołując mutacje poprzez zaburzenie struktury dwuhelikalnej DNA. Zakłóca to normalny proces kopiowania DNA i wywołuje mutacje, co wyjaśnia występowanie raka po ekspozycji. Ten mechanizm działania jest podobny do mechanizmu działania aflatoksyny, która wiąże się z pozycją N7 guaniny.

Istnieją przesłanki wskazujące, że epoksyd benzopirenu diolu w sposób szczególny celuje w ochronny gen p53. Gen ten jest czynnikiem transkrypcyjnym, który reguluje cykl komórkowy, a tym samym działa jako supresor nowotworu. Wywołując transwersje G (guaniny) na T (tymidyny) w hotspotach transwersyjnych w obrębie p53, istnieje prawdopodobieństwo, że diolowy epoksyd benzopirenu dezaktywuje zdolność tłumienia nowotworów w niektórych komórkach, prowadząc do raka.

Diolowy epoksyd benzopirenu jest rakotwórczym produktem trzech reakcji enzymatycznych:

(1) Benzopiren jest najpierw utleniany przez cytochrom P4501A1 w celu utworzenia różnych produktów, w tym (+)epoksydu benzopirenu 7,8. (2) Produkt ten jest metabolizowany przez hydrolazę epoksydową, która otwiera pierścień epoksydowy, dając (-)7,8-dihydrodiol benzopirenu. (3) Ostateczny czynnik rakotwórczy powstaje po kolejnej reakcji z cytochromem P4501A1, w wyniku której powstaje epoksyd (+)benzopirenu-7,8-dihydrodiolu-9,10. Jest to ten epoksyd diolu, który kowalencyjnie wiąże się z DNA.

Benzopiren indukuje cytochrom P4501A1 (CYP1A1) poprzez wiązanie się z AHR (aryl hydrocarbon receptor) w cytosolu. Po związaniu przekształcony receptor ulega translokacji do jądra, gdzie dimeryzuje z ARNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator), a następnie wiąże elementy odpowiedzi na ksenobiotyki (XREs) w DNA zlokalizowanym przed niektórymi genami. Proces ten powoduje wzrost transkrypcji niektórych genów, zwłaszcza CYP1A1, a następnie zwiększoną produkcję białka CYP1A1. Proces ten jest podobny do indukcji CYP1A1 przez niektóre polichlorowane bifenyle i dioksyny.

Ostatnio stwierdzono, że benzopiren aktywuje transpozon, LINE1, u ludzi

• Rak płuc jako konsekwencja benzopirenu u palaczy. Lung Cancer. Retrieved on March 5, 2005.
• Levels of Benzopyrene in Burnt toasts. Guardian Unlimited. Retrieved on March 5, 2005.
• DNA interakcja z Benzopyrene. DNA. Retrieved on March 5, 2005.
• Struktura krystaliczna i molekularna adduktu benzo-a-pirenu 7,8-diolu 9,10-epoksydu N2-deoksyguanozyny: Konfiguracja absolutna i konformacja. Proceedings of the National Academy of Sciences. Retrieved on January 3, 2006.

1. ^ Benzopyrene and Vitamin A deficiency. Naukowiec łączy papierosy, witaminę A i rozedmę płuc. Retrieved on March 5, 2005.
2. ^ Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. Preferential tworzenie adduktów benzopirenu na raka płuc mutacji hotspots w P53. Science. 1996 October 18;274(5286):430-2.
3. ^ Data presented by Daniel W. Nebert in research seminars 2007
4. ^ Created from PDB 1JDG
5. ^ Volk DE, Thiviyanathan V, Rice JS, Luxon BA, Shah JH, Yagi H, Sayer JM, Yeh HJ, Jerina DM, Gorenstein DG. Solution structure of a cis-opened (10R)-N6-deoxyadenosine adduct of(9S,10R)-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydrobenzopyrene in a DNA duplex. Biochemistry. 2003 February 18;42(6):1410-20.
6. ^ Eaton DL, Gallagher EP. Mechanisms of aflatoxin carcinogenesis. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994;34:135-72.
7. ^ Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, Tretyakova N, Hecht SS, Hainaut P. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers. Oncogene. 2002 October 21;21(48):7435-51.
8. ^ Shou M, Gonzalez FJ, Gelboin HV. Stereoselective epoxidation and hydration at the K-region of polycyclic aromatic hydrocarbons by cDNA-expressed cytochromes P450 1A1, 1A2, and epoxide hydrolase.Biochemistry. 1996 December 10;35(49):15807-13
9. ^ Whitlock JP Jr. Indukcja cytochromu P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
10. ^ Whitlock JP Jr. Indukcja cytochromu P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
11. ^ Vilius Stribinskis and Kenneth S. Ramos (2006). Activation of Human Long Interspersed Nuclear Element 1 Retrotransposition by Benzo(a)pyrene, an Ubiquitous Environmental Carcinogen. Cancer Res 2006; 66: (5).

Zobacz także

• Papierosy
• Grill
• Benzen
• Piren, analog czteropierścieniowy

.