Study design
This was a 12-week, parallel-group, single blind RCT of a dietary intervention in the treatment of moderate to severe depression (for the protocol see ). Badanie to zostało zarejestrowane w australijskim i nowozelandzkim rejestrze badań klinicznych (ANZCTR): (ACTRN12612000251820) przed rozpoczęciem rekrutacji. Uczestnicy byli rekrutowani z dwóch ośrodków: Barwon Health w Geelong i St. Vincent’s Health w Melbourne (Wiktoria, Australia) przez okres 3 lat. Uczestników randomizowano do otrzymania wsparcia dietetycznego lub wsparcia społecznego („befriending”). Uczestnicy w obu grupach wypełniali kwestionariusze przed rozpoczęciem programu (punkt wyjściowy), a wyniki pierwszorzędowe i drugorzędowe były mierzone po zakończeniu programu (12 tygodni, pierwszorzędowy punkt końcowy). Vincent’s i Barwon Health. Pisemna świadoma zgoda została uzyskana od wszystkich uczestników po otrzymaniu pełnego opisu badania. Protokół badania został opracowany zgodnie z wytycznymi Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT). Raportowanie wyników dotyczących wyników pierwszo- i drugorzędowych przeprowadzono zgodnie z wytycznymi Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) 2010 i ich rozszerzeniem na leczenie niefarmakologiczne.
Uczestnicy
Kryteria włączenia
Kryteria kwalifikacji obejmowały uczestników, którzy podczas badania przesiewowego byli: w wieku 18 lat lub starsi i mogli wyrazić świadomą zgodę; pomyślnie spełnili kryteria Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.DSM-IV-TR) kryteria diagnostyczne dla dużego epizodu depresyjnego (MDE); wynik 18 lub powyżej na Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) ; i wynik 75 lub mniej, z możliwego wyniku 104, na Dietary Screening Tool (DST) zmodyfikowany dla australijskich produktów spożywczych. DST zostało wypełnione w celu potwierdzenia „złej” jakości diety, przed zapisaniem się do badania. To narzędzie przesiewowe było używane do odzwierciedlenia zwykłego dziennego lub tygodniowego spożycia określonych pokarmów. W szerokim rozumieniu, uczestnicy musieli zgłosić słabe (niskie) spożycie błonnika pokarmowego, chudego białka oraz owoców i warzyw, a także wysokie spożycie słodyczy, przetworzonego mięsa i słonych przekąsek. Jeśli uczestnicy byli na terapii przeciwdepresyjnej lub przechodzili psychoterapię, musieli być na tym samym leczeniu przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją. Uczestnicy musieli być łatwo dostępni przez okres 12 tygodni i mieć możliwość spożywania pokarmów zgodnie z zaleceniami, bez czynników religijnych, medycznych, społeczno-kulturowych lub politycznych wykluczających udział lub przestrzeganie diety.
Kryteria wykluczenia
Uczestnicy nie kwalifikowali się, jeśli mieli: (1) jednoczesne rozpoznanie zaburzenia dwubiegunowego I lub II; (2) dwie lub więcej nieudanych prób terapii przeciwdepresyjnej dla aktualnego MDE; (3) znane lub podejrzewane klinicznie niestabilne ogólnoustrojowe zaburzenie medyczne; (4) ciążę; (5) rozpoczęcie nowej psychoterapii lub farmakoterapii w ciągu poprzedzających 2 tygodni; (6) poważne alergie pokarmowe, nietolerancje lub awersje; (7) aktualny udział w interwencji ukierunkowanej na dietę lub ćwiczenia; (8) pierwotne rozpoznanie kliniczne zaburzenia osobowości i/lub aktualne zaburzenie związane z używaniem substancji.
Rekrutacja próby
Do identyfikacji uczestników badania wykorzystano strategie rekrutacji oparte na społeczności, w tym ulotki w poczekalniach medycznych, aptekach i kampusach uniwersyteckich; biuletyny informacyjne; oraz kontakt z potencjalnymi źródłami skierowań (np. lekarze ogólni, prywatni psychiatrzy i lokalne jednostki psychiatryczne). Jako strategie rekrutacji wykorzystano również wywiady z mediami i ogłoszenia w mediach społecznościowych (np. Twitter, Facebook), Google, lokalnych gazetach i stacjach radiowych. Wymogi komisji etycznej oznaczały, że musieliśmy być jednoznaczni co do planowanej interwencji, a reklamy zawierały następujące stwierdzenie: „Badamy efekt programu edukacyjnego i doradczego skupiającego się na diecie, który może pomóc w poprawie objawów depresji”.
Interwencje
Wsparcie dietetyczne
Interwencja dietetyczna obejmowała spersonalizowane porady dietetyczne i wsparcie w zakresie doradztwa żywieniowego, w tym rozmowy motywacyjne, wyznaczanie celów i uważne jedzenie, od dietetyka klinicznego w celu wsparcia optymalnego przestrzegania zalecanej diety. Składała się ona z „ModiMedDiet”, opracowanej przez RO i CI, która została oparta na australijskich wytycznych dietetycznych i wytycznych dietetycznych dla dorosłych w Grecji i jest zgodna z naszymi wcześniejszymi zaleceniami dietetycznymi w zapobieganiu depresji. Główny nacisk położono na podniesienie jakości diety poprzez wspieranie spożycia następujących 12 kluczowych grup żywności (zalecane porcje w nawiasach): pełne ziarna (5-8 porcji dziennie); warzywa (6 dziennie); owoce (3 dziennie), rośliny strączkowe (3-4 w tygodniu); niskotłuszczowe i niesłodzone produkty mleczne (2-3 dziennie); surowe i niesolone orzechy (1 dziennie); ryby (co najmniej 2 w tygodniu); chude czerwone mięso (3-4 w tygodniu), kurczak (2-3 w tygodniu), jaja (do 6 w tygodniu) i oliwa z oliwek (3 łyżki dziennie), przy jednoczesnym ograniczeniu spożycia „dodatków”, takich jak słodycze, rafinowane zboża, smażone potrawy, fast-foody, przetworzone mięso i słodzone napoje (nie więcej niż 3 w tygodniu). Spożycie czerwonego lub białego wina powyżej 2 standardowych drinków dziennie oraz wszystkich innych alkoholi (np. wódki, piwa) zaliczono do grupy żywności „dodatkowej”. Osobom zalecano, aby wybierały najlepiej wino czerwone i piły je tylko do posiłków. Skład diety ModiMedDiet był następujący: białko 18% całkowitej energii (E); tłuszcz 40% E; węglowodany 37% E; alkohol 2% E; błonnik/inne 3% E. Dieta została zaprojektowana tak, aby była łatwa w stosowaniu, zrównoważona, smaczna i sycąca. Osobom zalecano spożywanie diety ad libitum, ponieważ interwencja nie miała na celu utraty wagi. Metoda oceny punktowej ModiMedDiet jest podobna do tych stosowanych w PREDIMED i Framingham Offspring Cohort . Jest to wynik dietetyczny oparty na kryteriach, który wykorzystuje wstępnie zdefiniowane bezwzględne lub normatywne cele konsumpcji dla poszczególnych pozycji żywnościowych, niezależne od indywidualnych cech danej osoby. Został on opracowany na podstawie zalecanego spożycia 11 składników grup żywności, które składają się na ModiMedDiet (jak wyżej), a wynik ma teoretyczną maksymalną wartość 120.
Uczestnicy otrzymali siedem indywidualnych sesji wsparcia dietetycznego o długości około 60 minut każda, dostarczonych przez akredytowanego praktykującego dietetyka; pierwsze cztery sesje miały miejsce co tydzień, a pozostałe trzy sesje miały miejsce co 2 tygodnie. Na pierwszej sesji dietetyk przeprowadzał wywiad żywieniowy w celu oceny zwyczajowego sposobu odżywiania się. Uczestnikom dostarczono pisemne informacje pomocnicze opracowane specjalnie na potrzeby interwencji, aby ułatwić im przestrzeganie diety. W celu zapewnienia przykładów wielkości porcji i ekspozycji na zalecane pokarmy, uczestnicy otrzymali również kosz z jedzeniem, zawierający główne składniki diety, wraz z przepisami i planami posiłków. Kolejne sesje wykorzystywały techniki wywiadu motywacyjnego, a uczestnicy byli zachęcani do wyznaczania spersonalizowanych celów.
Wsparcie społeczne
Warunek kontrolny wsparcia społecznego składał się z podręcznikowego protokołu „zaprzyjaźniania się”, wykorzystującego ten sam harmonogram wizyt i długość, co interwencja wsparcia dietetycznego. Zaprzyjaźnianie się polega na omawianiu przez przeszkolony personel neutralnych tematów interesujących dla uczestnika, takich jak sport, wiadomości lub muzyka, lub w przypadkach, gdy uczestnicy uznali rozmowę za trudną, angażowanie się w alternatywne działania, takie jak karty lub gry planszowe, z zamiarem utrzymania zaangażowania i pozytywnego nastawienia uczestnika. Odbywa się to bez angażowania się w techniki specjalnie używane w głównych modelach psychoterapii. Asystenci badawczy (RA) w tym badaniu przeszli szkolenie manualne, a także uczestniczyli w ćwiczeniach szkoleniowych polegających na odgrywaniu ról, aby zapewnić spójną realizację protokołu. Zaprzyjaźnianie się ma na celu kontrolę czterech czynników: czasu; oczekiwań klienta; przymierza terapeutycznego; i czynników terapeuty w porównaniu z grupą interwencyjną w RCT i jest często stosowane jako warunek kontrolny w badaniach klinicznych psychoterapii. Uczestnicy w grupie kontrolnej wsparcia społecznego otrzymali bilety do kina jako rekompensatę za ich czas i udział w badaniu oraz zaoferowano im udział w grupowej sesji poradnictwa dietetycznego po zakończeniu badania.
Oceny i wyniki
Po uznaniu za kwalifikujących się, uczestnicy wypełnili 7-dniowy dziennik żywności i kwestionariusz częstotliwości jedzenia Cancer Council of Victoria, w tygodniu poprzedzającym ocenę wyjściową. Uczestnicy uczestniczyli w lokalnej klinice patologii, aby dostarczyć próbki krwi na czczo przed podjęciem oceny linii podstawowej i randomizacji.
Oceny linii podstawowej i oceny uzupełniające
Szczegóły oceny linii podstawowej i oceny uzupełniającej zostały zgłoszone w innym miejscu. W skrócie, pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe były takie, jak opisano w następujących sekcjach.
Pierwszorzędowy wynik
MADRS był używany do oceny zmiany w symptomatologii depresji na linii podstawowej i w pierwszorzędowym punkcie końcowym 12 tygodni. MADRS jest narzędziem ocenianym przez ankietera, składającym się z 10 pozycji, z których każda mierzona jest na 6-punktowej skali (zakres punktacji od 0-60, przy czym wyższe wyniki oznaczają większe nasilenie objawów). Stwierdzono, że jest to solidny i psychometrycznie uzasadniony miernik symptomatologii depresji.
Wyniki drugorzędowe
Szpitalna Skala Lęku i Depresji (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) była podawana jako kwestionariusz samoopisowy. Do oceny nastroju użyto Profilu Stanów Nastroju (POMS), a do oceny zmiany objawów od wartości wyjściowej do punktu końcowego użyto skali CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement). Skala dobrostanu Światowej Organizacji Zdrowia (WHO-5) i Skala Uogólnionej Własnej Skuteczności zostały użyte odpowiednio do oceny dobrostanu i własnej skuteczności. Zebrano również dane kliniczne, w tym wzrost, wagę i obwód talii oraz obliczono wskaźnik masy ciała (BMI). Uczestników pytano również o to, czy są aktualnymi palaczami (tak/nie); czy mają istniejące schorzenia (fizyczne lub psychiczne); oraz o nazwy i dawki przyjmowanych leków. Aktualny poziom aktywności fizycznej oceniano za pomocą Międzynarodowego Kwestionariusza Aktywności Fizycznej (International Physical Activity Questionnaire – IPAQ), który rejestruje równoważnik metaboliczny zadania (Metabolic Equivalent of Task – MET) w minutach tygodniowo. Całkowity wynik MET został obliczony dla każdego uczestnika jako podsumowanie wyników MET dla chodzenia, umiarkowanej i intensywnej aktywności fizycznej. Jakość diety została oceniona przy użyciu wyniku ModiMedDiet, który został oparty na konsumpcji kluczowych grup żywności (tj. produkty pełnoziarniste, warzywa, owoce, rośliny strączkowe, orzechy, ryby, chude czerwone mięso, kurczak, niskotłuszczowy nabiał, jaja, oliwa z oliwek, dodatki) i zostanie przedstawiony bardziej szczegółowo, wraz ze strategią żywieniową, w przyszłej publikacji. Ocena diety, przy użyciu 7-dniowych dzienniczków żywieniowych, została przeprowadzona na poziomie początkowym i końcowym w obu grupach w celu zidentyfikowania zmian w diecie i przestrzegania zalecanej diety; dokonano tego poprzez ocenę zmiany w wyniku ModiMedDiet, który jest oparty na konsumpcji kluczowych grup żywności. Oceniono również biomarkery, w tym kwasy tłuszczowe w osoczu, glukozę na czczo, cholesterol całkowity, HDL i LDL oraz triglicerydy.
Wielkość próby
Nasze pierwotne obliczenia wielkości próby wymagały 88 osób na grupę, przy założeniu odchodzenia 15%, z 8 predyktorami. W przypadku analizy jednoogonowej z błędem typu I lub alfa ustawionym na poziomie .05, badanie miałoby moc 80% do wykrycia prawdziwej różnicy w wynikach skali oceny między grupą stosującą dietę a grupą zaprzyjaźnioną, jeśli wielkość efektu wynosiłaby 0,15 lub więcej w MADRS.
Randomizacja
Sekwencja randomizacji została wygenerowana komputerowo przez niezależną osobę (OD) przy użyciu projektu blokowego 2 × 2. Sekwencja została zapisana w chronionym hasłem arkuszu kalkulacyjnym, a grupy zostały zakodowane jako A i B. Przydziałem randomizacji zarządzali dietetycy próbni lub „zaprzyjaźnieni”, aby zapewnić, że asystenci badawczy odpowiedzialni za oceny zdrowia psychicznego byli ślepi na przydziały grupowe uczestników, a harmonogram randomizacji i kodowanie przydziałów grupowych nie były w żadnym momencie dostępne dla asystentów badawczych prowadzących oceny lub dla biostatysty (SC). Na zakończenie wizyty podstawowej dietetyk/przyjaciel spotykał się prywatnie z uczestnikiem i informował go o jego przydziale do grupy, aby utrzymać zaślepienie asystentów badawczych.
Śledzenie
Aczkolwiek pełne zaślepienie uczestników do warunków w tym badaniu nie było możliwe, zastosowano kilka strategii w celu zmniejszenia ryzyka stronniczości. Po pierwsze, uczestnicy otrzymali tylko częściowe informacje na temat hipotezy badania; warunek kontrolny dotyczący wsparcia społecznego określono jako „zaprzyjaźnienie”, a asystenci badawczy podkreślali związek między wsparciem społecznym a zdrowiem psychicznym jako wynik zainteresowania; ponadto uczestnikom zarówno grupy interwencyjnej, jak i kontrolnej wsparcia społecznego zapewniono standardową opiekę, a wszyscy uczestnicy uczęszczali na wizyty w tym samym miejscu i w tym samym formacie, a także o podobnym czasie trwania i częstotliwości. Wszelka komunikacja między uczestnikami a personelem badawczym w okresie interwencji (np. wątpliwości dotyczące harmonogramu, pytania dotyczące interwencji) odbywała się bezpośrednio między uczestnikami a ich odpowiednim „lekarzem”. Uczestnicy zostali wyraźnie poinstruowani, aby kontaktować się wyłącznie z dietetykiem/przyjacielem osobiście i unikać kontaktu z asystentem badawczym, a wiadomości głosowe były sprawdzane codziennie przez dietetyka/przyjaciela, aby uniknąć niezamierzonego kontaktu lub informacji o przydziale uczestników. Asystenci badawczy nie mieli bezpośredniego kontaktu z uczestnikami w czasie trwania interwencji. Oceny końcowe były organizowane przez dietetyka lub osobę zaprzyjaźnioną, a asystenci badawczy pozostawali ślepi na stan uczestników podczas końcowej oceny wyników. Przed oceną uczestnikom przypomniano, aby nie ujawniali, do której grupy zostali przydzieleni. Analizy statystyczne zostały przeprowadzone przez zewnętrznego statystyka (SC), który był ślepy na przydział do grupy przed analizą.
Analizy danych
Analizy zostały przeprowadzone zgodnie z zasadami statystycznymi E9 Międzynarodowej Konferencji Harmonizacji. Testy t prób niezależnych i analizy chi kwadrat (χ 2) zastosowano do porównania uczestników, którzy ukończyli i nie ukończyli 12 tygodni badania.
Przyjęto analizy ITT (ang. intention-to-treat). Pierwszorzędowa analiza skuteczności opierała się na różnicach między grupami w średniej zmianie od linii podstawowej do 12 tygodni dla miary wyniku pierwszorzędowego (MADRS); analizy te przeprowadzono przy użyciu planowanych porównań w ramach podejścia opartego na modelu mieszanych efektów z powtarzanymi środkami (MMRM) z ograniczoną maksymalną wiarygodnością (REML). W ramach MMRM, leczenie i okazja do oceny oraz interakcja między grupą leczenia a okazją do oceny były włączone jako czynniki stałe. Podejście MMRM jest preferowaną metodą postępowania z danymi z badań klinicznych w psychiatrii. Korzyści z tych metod MMRM polegają na tym, że wszystkie dostępne dane uczestników są włączone do modelu. Planując użycie MMRM, przyjęliśmy założenie a priori, że brakujące dane były brakujące w sposób losowy (MAR); jednak przetestowaliśmy te założenia w analizach wrażliwości (jak poniżej). Struktura kowariancji Toeplitiz została wykorzystana do modelowania relacji między obserwacjami przy różnych okazjach. Przeprowadzono również zaplanowane porównania przy użyciu MMRM w celu zbadania różnic między grupami w średniej zmianie na drugorzędowych miarach wyników od linii podstawowej do 12 tygodni. Cohen’s d jako miara wielkości efektu została obliczona na podstawie obserwowanych danych. Przeprowadzono dodatkowe analizy wrażliwości z modelami MMRM, kontrolując istotne zmienne zakłócające, takie jak płeć, wykształcenie, aktywność fizyczna, wyjściowe BMI i wyjściowy wynik ModiMedDiet. Wszystkie testy efektów leczenia przeprowadzono przy użyciu poziomu alfa 0,05 i podając 95% przedziały ufności. Korelacje produkt-moment Pearsona zostały obliczone w celu określenia, czy zmiany w punktacji MADRS korelowały ze zmianami w biomarkerach. Analiza kowariancji (ANCOVA) została zastosowana do oceny interakcji pomiędzy przydziałem do grupy i zmianą przestrzegania ModiMedDiet na wyniki MADRS w 12 tygodniu, dostosowując się do MADRS na linii podstawowej. Uznając zwiększony potencjał błędów typu 1, biorąc pod uwagę, że raportowane porównania dla wszystkich pierwotnych i wtórnych wyników były wstępnie zaplanowanymi porównaniami, które zostały określone a priori i udokumentowane w protokole badania, nie dokonywaliśmy korekt dla wielokrotnych porównań.
Analizy wrażliwości
Porównywaliśmy dane demograficzne, środki zdrowotne, aktualne leczenie, jakość diety i środki psychologiczne na linii podstawowej między uczestnikami z pełną obserwacją i tymi z brakującymi danymi w obserwacji, używając testu chi kwadrat dla danych kategorycznych i testów t dla środków ciągłych. Aby przetestować odstępstwa od brakujących danych losowych (MAR), zastosowano ważoną analizę wrażliwości przy użyciu podejścia modelu selekcji do głównych wyników. Krótko mówiąc, po imputacji danych zgodnie z MAR (n = 5), oszacowania parametrów z każdego imputowanego zestawu danych zostały ponownie zważone, aby umożliwić brak danych w sposób nielosowy (MNAR). Wybrane stałe wartości użyte do dodania do imputowanych brakujących danych w celu uwzględnienia MNAR były wielokrotnością błędu standardowego (tj. 1,6) dla porównania głównych wyników przy założeniach MAR. Aby ocenić solidność naszych ustaleń, rozważono różne stopnie odejścia od MAR, przyjmując prawdopodobne wartości w zakresie od 10*SE do -8*SE.
.