PDF version

Research article

N. Mahboobi,1 S. Esmaeili,1 S. Safari,2 P. Habibollahi,3 A. Dabbagh 4 en S-M. Alavian 5

الهالوثان: كيف ينبغي استخدامه في بلدٍ نامٍ

نسترن محبوبي، سارا إسماعيلي، سعيد صفری، بيمان حبيب اللهی، علي دباغ، سيد مؤيد علويان

ABSTRACT Het anesthesiemiddel halothaan wordt nog steeds veel gebruikt in ontwikkelingslanden, waaronder de Islamitische Republiek Iran, vanwege de lage prijs. Vanwege door halothaan veroorzaakte hepatitis, een zeldzame complicatie, is het in Westerse landen vervangen door andere inhalatieanesthetica; door sommige Iraanse beroepsbeoefenaars is gesuggereerd dat de Islamitische Republiek Iran hetzelfde zou moeten doen. Wij evalueerden verschillende dimensies van deze vervanging door middel van een literatuurstudie om de incidentie van halothaan-geïnduceerde hepatitis en de kosten van anesthetica in het land te beoordelen. Wij hebben ook een vragenlijstonderzoek uitgevoerd bij 30 anesthesiologie/gastroenterologie-experts over hun mening over het onderwerp. De resultaten wijzen erop dat de incidentie van halothaanhepatitis in de Islamitische Republiek Iran zeer laag is en meestal kan worden vermeden door de richtlijnen strikt na te leven. Volledige stopzetting van halothaan in de Islamitische Republiek Iran is op dit moment wellicht niet aan de orde. Uitgebreide kosteneffectiviteitsstudies zijn nodig alvorens een beslissing wordt genomen over de volledige vervanging van halothaan door andere anesthetica.

Mode d’utilisation de l’halothane dans un pays en développement

RÉSUMÉ L’utilisation de l’halothane en tant qu’agent anesthésique demeure très répandue dans les pays en développement, notamment en République islamique d’Iran, en raison de son faible coût. L’halothane pouvant entraîner l’apparition d’une hépatite, et bien qu’il s’agisse d’une complication rares, il a été remplacé par d’autres agents anesthésiques par inhalation dans les pays occidentaux. Sommige Iraanse beroepsbeoefenaars hebben gesuggereerd dat de Islamitische Republiek Iran hetzelfde zou moeten doen. Wij hebben de verschillende aspecten van deze vervanging geëvalueerd door de wetenschappelijke literatuur te bestuderen wat betreft de incidentie van door halothaan veroorzaakte hepatitis en de kosten van anesthesie in het land. Wij hebben ook een vragenlijst voorgelegd aan 30 deskundigen op het gebied van anesthesiologie en gastro-enterologie. De resultaten wijzen erop dat de incidentie van door halothaan veroorzaakte hepatitis in de Islamitische Republiek Iran zeer laag is, en dat door halothaan veroorzaakte hepatitis in het algemeen kan worden voorkomen door de richtlijnen strikt na te leven. Totale terugtrekking van halothaan uit het land lijkt op dit moment niet op zijn plaats. Uitgebreide kosteneffectiviteitsstudies zijn vereist alvorens een beslissing kan worden genomen over de volledige vervanging ervan door andere anesthetica.

1Students’ Scientific Research Center (SSRC), Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Islamitische Republiek Iran.

2Departement van Anesthesiologie en Pijngeneeskunde, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Islamitische Republiek Iran.

3Departement Gastroenterologie, Tehran University of Medical Sciences,Tehran, Islamitische Republiek Iran.

4Anaesthesiologie Onderzoekscentrum, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Islamitische Republiek Iran

5Departement Gastroenterologie, Baqiyatallah University of Medical Sciences, Tehran, Islamitische Republiek Iran (Correspondentie naar S-M. Alavian: Dit e-mailadres is beschermd tegen spambots. U moet JavaScript geactiveerd hebben om het te kunnen zien.

Ontvangen: 14/03/10; aanvaard: 23/06/10

EMHJ, 2012, 18 (2): 159-164

Inleiding

Anaesthesie is van invloed geweest op verschillende gebieden van de medische praktijk, met name bij chirurgische ingrepen en er zijn in de loop der jaren inspanningen verricht om het meest geschikte anesthesiemiddel te vinden. Halothaan, dat als een grote vooruitgang op het gebied van de anesthesiologie werd beschouwd, werd voor het eerst geïntroduceerd in 1956 . Methoxyfluraan werd in 1960 geïntroduceerd en vervolgens enfluraan , isofluraan , desfluraan en sevofluraan .

Enkele eigenschappen van halothaan, zoals het feit dat het van alle inhalatieanesthetica de laagste ademhalingsdepressie heeft en dat het de luchtwegen niet irriteert, zijn zeer wenselijk en maken het geschikt voor anesthesie-inductie, terwijl isofluraan en desfluraan de luchtwegen zo irriteren dat zij niet mogen worden gebruikt om anesthesie te induceren . Er zijn echter complicaties gemeld na anesthesie met halothaan, met name door halothaan veroorzaakte hepatitis, en het is in westerse landen over het algemeen geleidelijk afgeschaft. Niettemin wordt halothaan in ontwikkelingslanden nog steeds veel gebruikt, omdat het het goedkoopste inhalatie-anestheticum is en de minimale alveolaire concentratie (MAC) lager is dan die van andere inhalatie-anesthetica. Omdat de meerderheid van de wereldbevolking in ontwikkelingslanden leeft, blijft halothaan wereldwijd het meest gebruikte inhalatie-anestheticum . Halothaan wordt in vele landen vervaardigd en één van de grootste producenten is India .

Zoals hierboven vermeld, is hepatitis de belangrijkste complicatie van halothaananesthesie en kent 2 types. Type 1 is een milde hepatitis met een asymptomatische stijging van de leverenzymen, maar type 2 manifesteert zich in de vorm van ernstige hepatotoxiciteit en gaat eerder gepaard met acuut leverfalen en overlijden. Deze ernstige complicatie is echter relatief zeldzaam en komt voor bij 1 op 6000 tot 1 op 35 000 patiënten .

Argumenten over hepatitis door halothaan begonnen in de Islamitische Republiek Iran in 2006 toen een aantal deskundigen beweerde dat halothaan als een groot gevaar voor de gezondheid moest worden beschouwd . Bijgevolg werden, onder toezicht van het Ministerie van Volksgezondheid en Medische Opvoeding, verschillende vergaderingen gehouden waarop deskundigen in gastro-enterologie en anesthesiologie de risico’s en voordelen van het gebruik van halothaan evalueerden in vergelijking met andere beschikbare inhalatie-anesthetica. Zij trachtten tot een besluit te komen over de vraag of halothaan al dan niet verder moest worden gebruikt in de Islamitische Republiek Iran en bevalen verder onderzoek aan (The National Healthcare Disparities Report) .

Omdat er onder artsen grote onenigheid bestond over de incidentie van halothaanhepatitis in de Islamitische Republiek Iran, hadden de beleidsmakers 3 jaar nodig om te verduidelijken hoe inhalatieanesthetica moesten worden gebruikt en zij bevalen verder onderzoek en kosten-batenanalyses aan (The National Healthcare Disparities Report) . Dienovereenkomstig werd, gezien de waarschijnlijkheid van hepatitis na blootstelling, aangegeven dat halothaan niet mocht worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van meervoudige blootstelling aan halothaan, vooral wanneer er aanwijzingen waren van eerdere milde reacties, familiegeschiedenis van overgevoeligheid, zwaarlijvigheid en leeftijd boven de 50 jaar . Meervoudige blootstelling, vooral met tussenpozen van < 6 weken, positieve voorgeschiedenis van geelzucht of koorts na anesthesie, zwaarlijvigheid, middelbare leeftijd, vrouwelijk geslacht, genetische aanleg en enzyminductie als gevolg van alcohol- of barbituraatgebruik zijn aangetoond als risicofactoren voor door halothaan geïnduceerde hepatitis . Om sommige van deze risicofactoren zoals vrouwelijk geslacht, volwassen leeftijd en genetische predispositie te bevestigen, werd onlangs een murien model van halothaanhepatitis ontwikkeld en resulteerde in de productie van reproduceerbare ernstige hepatitis, met vergelijkbare kenmerken als menselijke halothaanhepatitis .

Hoewel aandacht voor risicofactoren het risico van halothaan-geïnduceerde hepatitis zou kunnen verminderen, hebben sommige professionals aangedrongen op de noodzaak van volledige vervanging van halothaan door andere inhalatiemiddelen zoals isofluraan, sevofluraan en desfluraan. Door een gebrek aan discussie over de verschillende aspecten van dit probleem, wilden we de verschillende dimensies van het proces van halothaaneliminatie in de Islamitische Republiek Iran evalueren door middel van een literatuuronderzoek en een nationale enquête onder deskundigen.

Methodes

Literatuuronderzoek

Een literatuuronderzoek tot het jaar 2009 werd uitgevoerd op de belangrijkste elektronische databanken, waaronder Medline (PubMed), Embase, Scopus, Institute for Scientific Information (ISI) en de Cochrane bibliotheek. De zoekopdrachten werden uitgevoerd met verschillende vooraf gedefinieerde combinaties van de volgende trefwoorden en MeSH-termen of equivalenten daarvan: halothaan, hepatitis, anesthetica, inhalatie-anesthetica, sevofluraan, desfluraan, isofluraan, enfluraan en kosten. Hoewel “Iran” niet als zoekterm werd gebruikt, werden 3 nationale databanken van medische en biowetenschappelijke literatuur, waaronder Scientific Information Database (SID), Iranmedex en Magiran, opgenomen. De uiteindelijke lijst van titels werd verkregen en de samenvattingen werden door 2 van de auteurs (N.M en S.E) beoordeeld. In aanmerking komende studies werden vervolgens geïdentificeerd met behulp van kritische beoordelingsinstrumenten en hun volledige teksten werden verkregen. Bovendien werden de bibliografieën van de in aanmerking komende studies gescreend op andere relevante studies. De opgenomen manuscripten waren relevante studies die volledig in het Engels of Farsi waren gepubliceerd. De uiteindelijke beslissing over hun geschiktheid werd genomen bij consensus.

Vragenlijstonderzoek

Een vragenlijstonderzoek werd ook uitgevoerd onder de 30 erkende anesthesiologie- en gastro-enterologie-experts in 2009 om hun standpunt te bepalen over de noodzakelijke eigenschappen van het meest geschikte inhalatie-anesthesiemiddel voor ons land. Alle gerekruteerde deskundigen waren professoren van medische universiteiten van Teheran (Teheran University of Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Iran University of Medical Sciences) en waren leden van de Iranian Anaesthesiologists’ Association, die ermee instemden onze vragenlijst in te vullen.

Onze vragenlijst bevatte 10 open vragen die gericht waren op de kosten en complicaties van halothaan, isofluraan, sevofluraan en desfluraan in relatie tot elkaar.

Daarnaast werden verschillende vergaderingen gehouden met enkele van de deskundigen (10 vergaderingen met in totaal 17 deskundigen) die deelnamen aan het vragenlijstonderzoek (geselecteerd op basis van hun ervaringsjaren) met als doel de verschillende dimensies van het gebruik van inhalatieanesthetica, zoals hun kenmerken, kosten en complicaties, te verduidelijken en pragmatische oplossingen te bedenken.

Resultaten

Literatuurreview

Ondanks een grondige zoektocht naar relevante studies, werd er geen gerandomiseerde klinische trial (RCT) gevonden met betrekking tot verschillende economische en klinische kwesties tussen het gebruik van verschillende inhalatie-anesthetica in de Islamitische Republiek Iran; evenmin werd een dergelijke RCT ergens anders gevonden. Het uitvoeren van RCT’s met als doel verschillende verdovingsmiddelen met elkaar te vergelijken is echter om ethische redenen wellicht niet mogelijk. Bijgevolg werd bewijsmateriaal uit observationele studies in overweging genomen en werden 21 papers opgenomen voor beoordeling. De meest relevante nationale studie was een retrospectieve case review van 59 gevallen van hepatitis door halothaan die werden gerapporteerd over een periode van 12 jaar, tussen 1994 en 2006, van 7 Iraanse hepatitiscentra.

Verschillende factoren kunnen de gerapporteerde kosten van inhalatieanesthetica beïnvloeden, zoals de verandering in de kosten van geneesmiddelen in de tijd als gevolg van concurrentie tussen farmaceutische bedrijven. Daarom kan een nauwkeurige berekening van de directe en indirecte kosten van inhalatieanesthetica moeilijk zijn. Bovendien kunnen de resultaten van studies in één centrum niet worden gegeneraliseerd naar andere instituten in hetzelfde land, omdat deze verschillende kosten moeten dragen, zoals verschillende prijzen van geneesmiddelen of personeelskosten. Tegelijkertijd is aangetoond dat factoren zoals inductiemethode, patiëntkenmerken, hospitalisatieperiode, noodzaak van heropname binnen 3 maanden na ontslag en noodzaak van opname op de intensive care unit van invloed zijn op de kostenraming.

Hepatitis na anesthesie geïnduceerd door andere inhalatieanesthetica is ook gemeld, hoewel het zeldzaam is.

Tabel 1 toont de kosten van inhalatiemiddelen, gerapporteerd door de voedsel- en geneesmiddelenafgevaardigde van het Ministerie van Volksgezondheid en Medisch Onderwijs in 2008 en 2009. De prijzen zijn in Iraanse rials en Amerikaanse dollars en laten zien dat sevofluraan veel duurder is dan halothaan en isofluraan.

Questionnaire survey

De meningen van de professoren over de eigenschappen die nodig zijn voor het meest geschikte inhalatie-anesthesiemiddel voor de Islamitische Republiek Iran zijn samengevat in tabel 2.

Alle deelnemende deskundigen beschouwden halothaan als het goedkoopste anesthesiemiddel vanwege de prijs, de lage minimale alveolaire concentratie en de minder dure verdampers.

Echte deskundigen waren van mening dat snel herstel van anesthesie geïnduceerd door desfluraan en sevofluraan kan resulteren in kortere opnameduur in het ziekenhuis en dat dit de uiteindelijke kosten zou kunnen verlagen. Anderzijds kunnen complicaties zoals hyperthermie en hepatitis, die vaker voorkomen na halothaanananesthesie, hogere kosten voor het gezondheidssysteem met zich meebrengen.

Tien deskundigen verklaarden dat het vervangen van halothaan door andere inhalatieanesthetica het risico op hepatitis en de daaruit voortvloeiende kosten niet volledig kan uitsluiten.

Toen professoren werd gevraagd het meest geschikte alternatief in de Islamitische Republiek Iran te kiezen, stelde de meerderheid van hen (23) voor dat het ideaal zou zijn om alle operatiekamers te voorzien van een grote verscheidenheid aan inhalatieanesthetica en de anesthesiologen de mogelijkheid te geven om uit deze keuzes te kiezen naargelang de omstandigheden.

Discussie

Deze studie werd uitgevoerd om een beslissing te evalueren die in de Islamitische Republiek Iran werd genomen om halothaan te elimineren en te vervangen door andere inhalatie-anesthetica zoals isofluraan, sevofluraan en desfluraan. Uit onze resultaten bleek dat er in de Islamitische Republiek Iran geen klinisch onderzoek of prospectieve studie is verricht naar inhalatie-anesthetica, met name naar de kosten ervan. Bovendien kunnen studies die in andere landen zijn gedaan niet worden gegeneraliseerd naar ons land vanwege hun duidelijke verschillen, bijvoorbeeld grote verschillen in economische ontwikkeling.

De jaarlijkse incidentie van halothaanhepatitis in de Islamitische Republiek Iran werd zeer laag geschat, zoals opgemerkt in een retrospectieve case review waarin 59 gevallen in 12 jaar werden geïdentificeerd met een sterftecijfer van 12,2% en geen levertransplantatie. Anderzijds had het merendeel van deze 59 gerapporteerde gevallen vermeden kunnen worden door een strikte naleving van de vastgestelde richtlijnen. Zo kregen 10 patiënten halothaan, hoewel zij al eerder een post-exposure reactie op halothaan hadden gehad, wat een contra-indicatie is voor het gebruik van halothaan.

Hoewel een gering aantal gerapporteerde gevallen van halothaanhepatitis in de Islamitische Republiek Iran kan worden toegeschreven aan gebreken in het registratiesysteem waardoor niet alle gevallen van halothaanhepatitis worden geregistreerd, kan het ook worden verklaard door de relatief lage incidentie van halothaanhepatitis in dit land. Deze bewering wordt versterkt wanneer men het grote aantal operaties in aanmerking neemt dat jaarlijks in de Islamitische Republiek Iran wordt uitgevoerd. Hoewel er geen exacte schatting bestaat, ondergaan elk jaar ongeveer 1 miljoen patiënten een operatie en 90 tot 95% daarvan vindt plaats onder algehele anesthesie volgens de statistieken van het Ministerie van Volksgezondheid en het Departement Anesthesie van de Shahid Beheshti Universiteit voor Medische Wetenschappen (The National Healthcare Disparities Report). Bovendien is aangetoond dat in meer dan 80% van de ziekenhuizen in de Islamitische Republiek Iran halothaan wordt gebruikt. Op basis van een jaarlijkse incidentie van 4 gevallen zou men dus verwachten dat zich jaarlijks minstens 44 gevallen van halothaanhepatitis type 2 zouden voordoen in de Islamitische Republiek Iran, terwijl dat er veel minder zijn (The Iranian National Healthcare Report, 2001). Dit kleine aantal, naast de aanzienlijke kosten die aan het gezondheidssysteem zouden worden opgelegd om halothaan door andere middelen te vervangen, moet door de beleidsmakers in gedachten worden gehouden.

Er moet ook rekening mee worden gehouden dat hepatitis kan optreden na toediening van andere inhalatieanesthetica. Het is dus onwaarschijnlijk dat de behandelingskosten van waarschijnlijke hepatitis na anesthesie volledig kunnen worden geëlimineerd door halothaan te vervangen door andere inhalatiemiddelen.

Kader 1 Contra-indicaties en voorzorgen bij gebruik van halothaan

Contra-indicaties

Historie van post-exposure reactie op halothaan

Historie van recidiverende blootstelling

Positieve familieanamnese van post-exposure reactie of halothaanhepatitis

Hoge-risicopatiënten: halothaan wordt niet aanbevolen bij patiënten met ≥ 2 van deze risicofactoren

Vrouwelijk geslacht

≥ 40 jaar

Obesitas (body mass index ≥ 28 kg/m2)

Geschiedenis van gebruik van leverenzym-inducerende geneesmiddelen (bijv.b. fenobarbital)

Analyse van de meningen van de deskundigen in de enquête toonde aan dat er onder specialisten nog steeds controverse bestaat over de volledige eliminatie van halothaan. De meerderheid van de specialisten was het erover eens dat een volledige afschaffing van halothaan enorme kosten voor het gezondheidssysteem zou meebrengen.

In feite is een volledige afschaffing van halothaan in de Islamitische Republiek Iran niet uitvoerbaar wegens de wijdverspreide verspreiding van dit geneesmiddel in bijna alle operatiekamers in ons land, het hoge aantal operaties dat jaarlijks wordt uitgevoerd, de ontoereikende verzekeringsdekking voor nieuwe anesthetica, alsook de lage incidentie van halothaanhepatitis in het land. Wij pleiten ervoor dat alle beschikbare inhalatiemiddelen in de Islamitische Republiek Iran ter beschikking worden gesteld en dat zij op de juiste wijze volgens de richtlijnen worden gebruikt. Concluderend bevelen wij onze collega’s aan halothaan niet te gebruiken in gecontra-indiceerde gevallen (Kader 1). Deze contra-indicaties zijn gedefinieerd door de Iraanse Vereniging voor Gastro-enterologie en Hepatologie, en we zijn sterk voorstander van de invoering van een nationale registerdatabase van alle nieuwe gevallen van door halothaan veroorzaakte hepatitis voor verdere besluitvorming.

Om meer licht op deze kwestie te werpen, zou een grondige kosteneffectiviteitsanalyse moeten worden uitgevoerd van het weglaten van halothaan uit de farmacopee van de Islamitische Republiek Iran, rekening houdend met de ethische dimensies van de zaak. Overwogen zou kunnen worden om de kenmerken en de kosten van de inhalatieanesthetica aan de patiënten uit te leggen en hen te laten kiezen uit de beschikbare opties.

1. Johnstone M. The human cardiovascular response to fluothane anesthesia. 1956. British Journal of Anaesthesia, 1998, 80:396-405, discussion 395.
2. Whalen FX, Bacon DR, Smith HM. Inhalatieanesthetica: een historisch overzicht. Best Practice & Research. Clinical Anaesthesiology, 2005, 19:323-330.
3. Black GW, Clarke RS. Recent geïntroduceerde anesthesiemedicijnen. International Anesthesiology Clinics, 1971, 9:171-196.
4. Stevens WC. New Halogenated Anesthetics: Enflurane and Isoflurane. California Medicine, 1972, 117:47.
5. Eger EI 2nd. Partition coefficients of I-653 in human blood, saline, and olive oil. Anesthesia and Analgesia, 1987, 66:971-973.
6. Wallin RF et al. Sevofluraan: een nieuw inhalatie-anestheticum. Anesthesia and Analgesia, 1975, 54:758-766.
7. Harper NJ. Inhalatie-anesthetica. Anaesthesia and Intensive Care Medicine, 2004, 5:278-282.
8. Voigt MD et al. Halothaan hepatitis in a South African population–frequency and the influence of gender and ethnicity. South African Medical Journal, 1997, 87:882-885.
9. Otedo AE. Halothaan geïnduceerde hepatitis: case report. East African Medical Journal, 2004, 81:538-539.
10. Eghtesadi-Araghi P et al. Halothaan hepatitis in Iran: een overzicht van 59 gevallen. World Journal of Gastroenterology, 2008, 14:5322-5326.
11. Kumar GP, Bhat VJ, Sowdi V. Fulminant leverfalen na halothaanananesthesie. Journal of Clinical Forensic Medicine, 2005, 12:271-273.
12. Welke middelen zijn beschikbaar? Pharmacology, 2000, 11 (http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u11/u1115_02.htm geraadpleegd op 1 november 2011).
13. Dabbagh A, Rajaei S. Halothaan: is er nog plaats voor het gebruik van het gas als anestheticum? Hepatitis Monthly,. 2011, 11(7):511-512..
14. Ray DC, Drummond GB. Halothaan hepatitis. British Journal of Anaesthesia, 1991, 67:84-99.
15. Fallahian F. Halothane Induced Hepatitis (CME). Shiraz E Medical Journal, 2009, 10(4):209-220.
16. Perlata R et al. Halothaan hepatotoxiciteit. (http://emedicine.medscape.com/article/166232-overview, geraadpleegd 2 november 2011).
17. Dugan CM et al. A mouse model of severe halothane hepatitis based on human risk factors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2010, 333:364-372.
18. EurasiaHealth Knowledge Network. Digest van gezondheidsmiddelen. December 2006. Critical Appraisal Tools (http://www.eurasiahealth.org/attaches/99150/digest_Dec06_eng.pdf, geraadpleegd op 14 december 2011).
19. Smith I et al. A multicentre comparison of the costs of anaesthesia with sevoflurane or propofol. British Journal of Anaesthesia, 1999, 83:564-570.
20. Lin CY, Wong CS, Wu CT. Cost analysis of three anesthetic regimens under auditory evoked potential monitoring in gynecologic laparoscopic surgery. Acta Anaesthesiologica Taiwanica, 2008. 46(1):53; author reply 53-4.
21. Schuster M et al. A retrospective comparison of costs for regional and general anesthesia techniques. Anesthesia and Analgesia, 2005, 100:786-794.
22. Jackson T, Myles PS. Part II: total episode costs in a randomized, controlled trial of the effectiveness of four anesthetics. Anesthesia and Analgesia, 2000, 91:1170-1175.
23. Martin JL et al. Hepatotoxicity after desflurane anesthesia. Anesthesiology, 1995, 83:1125-1129.
24. Lehmann A et al. Case report: fataal leverfalen na aortaklepvervanging en blootstelling aan sevofluraan. Canadian Journal of Anaesthesia, 2007, 54:917-921.
25. Carrigan TW, Straughen WJ. A report of hepatic necrosis and death following isofluraan anesthesia. Anesthesiology, 1987, 67:581-583.