Influenzavirus (griep) veroorzaakte in 1918 de ergste ziektegemedieerde verwoesting in de geregistreerde geschiedenis van de mens, met een geschatte wereldwijde sterfte van tussen de 50 en 100 miljoen mensen. De griep blijft elk jaar meer mensen doden zonder dat de pathogeniteit ervan lijkt af te nemen, ondanks ons voortschrijdend inzicht in de ziekte en met de beschikbaarheid van vaccins en antivirale middelen. Vorig jaar werd het aantal sterfgevallen als gevolg van griep alleen al in de VS op 80 000 geschat, waarmee het de dodelijkste infectieziekte is. Een duidelijke verandering die zich in het influenzavirus heeft voorgedaan, is de opkomst van de influenza B-stam als een belangrijke veroorzaker van de jaarlijkse ziekte in de loop der jaren. De oorsprong van influenza B is onduidelijk, maar de ziekte werd voor het eerst geïsoleerd rond 1940 en later, in 1983, verdeeld in twee duidelijke stammen, de Yamagata-achtige en de Victoria-achtige stammen. De wetenschappelijke gemeenschap en de gezondheidszorg hebben deze belangrijke gebeurtenis onderschat en influenza B is bestempeld als het “B”-team in vergelijking met influenza A. Influenza B wordt verondersteld een milder virus te zijn in vergelijking met sommige stammen van influenza A, zoals H3N2, maar krachtiger dan de influenza A-stammen zoals H1N1 . Uit verscheidene studies is gebleken dat het influenza B-virus een grotere rol speelt bij het veroorzaken van ernstige ziekte en sterfte. Influenza B is om de vier à vijf jaar de meest circulerende influenzastam. Bovendien hebben influenza B-infecties een hoger risico van ziekenhuisopname dan influenza A-infecties bij HIV-patiënten. Evenzo is beschreven dat influenza B in vergelijking met influenza A-stammen een aanzienlijk hoger sterftecijfer heeft. Tijdens het griepseizoen 2010-2011 was influenza B bijvoorbeeld verantwoordelijk voor 38% van de sterfgevallen in de pediatrische populatie. De samenwerkende laboratoria van het National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System gaven aan dat slechts 26% van de circulerende griepstammen in deze periode influenza B-virussen waren. Evenzo vond een Canadees onderzoek van 2004 tot 2013 significant hogere sterftecijfers als gevolg van influenza B in vergelijking met influenza A bij kinderen jonger dan 16 jaar . Deze gegevens weerleggen ten stelligste de bewering dat influenza B de mildere versie van de griep is. In dit nummer van het European Respiratory Journal werpt de studie van Bui et al. licht op de interacties van influenza B binnen de menselijke luchtwegen en longen om de pathogeniteit ervan aan te tonen en het potentieel ervan om zich te verspreiden en ernstige longinfecties te veroorzaken.
In tegenstelling tot influenza A is er een beperkte antigene drift waargenomen bij het influenza B-virus, waardoor het virus relatief stabiel is. Een ander opmerkelijk verschil tussen de influenza A- en B-stammen is het ontbreken van dierlijke reservoirs voor influenza B, waarvan bekend is dat het alleen mensen infecteert, afgezien van sporadische meldingen van infecties bij zeehonden. Het ontbreken van antigene drift en van een dierlijk reservoir ontneemt influenza B twee belangrijke mogelijkheden om voortdurend te evolueren. Deze beide verschijnselen bieden het virus belangrijke mogelijkheden om zijn genoom te wijzigen en zijn pathogeniciteit te verhogen, zodat het kan uitgroeien tot een pandemische stam. De evolutionaire mechanismen van influenza B blijven grotendeels onbekend en vormen een belangrijk gebied voor verder onderzoek.
De dreiging van influenza B is onlangs onderkend en erkend door de introductie van het quadrivalente vaccin dat beide stammen van influenza B omvat. Deze vaccins verlagen de besmettingspercentages aanzienlijk; de effectiviteit is echter teleurstellend laag bij vatbare populaties zoals kinderen in de leeftijdsgroep van 9-17 jaar (28% effectief) . Dit wijst op de beperking van onze huidige vaccinatiestrategieën en op de effectiviteit van het influenza B-virus om zich te verspreiden in de vatbare schoolgaande leeftijd, waar eenvoudige beschermende maatregelen zoals handhygiëne en het maskeren van de hoest mogelijk niet zo robuust zijn. Bovendien hebben meerdere klinische studies verhoogde risicofactoren voor virale infecties van de luchtwegen bij kinderen aangetoond, zoals het bezoeken van kinderdagverblijven en de aanwezigheid van broers en zussen van schoolgaande leeftijd in hetzelfde huishouden. Deze gegevens nopen tot verder onderzoek naar de pathogenese van het influenza B-virus om nieuwe therapieën te ontdekken die nodig zijn om de voortdurende sterfte als gevolg van dit virus een halt toe te roepen. Bovendien is de verwachting dat therapieën voor influenza A op vergelijkbare wijze zullen werken voor influenza B wellicht een naïeve veronderstelling.
Antivirale resistentie is een ander belangrijk obstakel bij de behandeling van influenza B. De belangrijkste antivirale therapieën tegen influenza zijn oseltamivir en zanamivir. Beide zijn neuraminidaseremmers en remmen het vrijkomen van nageslachtvirionen. Mutaties in neuraminidase kunnen leiden tot antivirale resistentie en mogelijk slechtere klinische resultaten bij patiënten. Een dergelijke mutatie is gemeld in de Yamagata-lijn van influenza B met een Gly407Ser neuraminidase-substitutie . Andere mutaties zijn Asp198Asn, Ile222Thr en Ser250Gly. Dit resulteerde in persisterende virale uitscheiding bij kinderen die positief testten op influenza B en die werden behandeld met oseltamivir . Bovendien bleek oseltamivir minder effectief te zijn bij influenza B-patiënten in vergelijking met die met influenza A. Antivirale middelen zijn ook gevoelig voor meervoudige bijwerkingen, meestal gastro-intestinale, bij zowel volwassenen als kinderen. Het belangrijkste resultaat is vermindering van de griepsymptomen en volgens een Cochrane-review is het van cruciaal belang om de voordelen en de nadelen tegen elkaar af te wegen bij het nemen van de beslissing om met deze antivirale therapieën te beginnen . Deze studies benadrukken opnieuw de behoefte aan influenza B-specifieke antivirale middelen voor de behandeling van dit virus.
De gastheerrespons op het influenza B-virus is grotendeels vergelijkbaar met die op het influenza A-virus en recent circulerende stammen van influenza B hebben een vergelijkbare pathogeniciteit als influenza A in muismodellen laten zien . De studie van Bui et al. werpt een belangrijk licht op het tropisme, het replicatievermogen en de immuunrespons van de gastheer bij een groot aantal influenza B-stammen, waaronder de stammen die zijn verkregen vóór de splitsing van influenza B in de twee thans bekende stammen (Victoria-achtige en Yamagata-achtige stammen). De auteurs gebruikten primaire menselijke bronchus, longweefsel en menselijke luchtwegorganoïden samen met bronchiale en alveolaire epitheelcellen om deze parameters te bestuderen. Influenza B infecteerde zowel acetyl α tubuline-positieve gecilieerde cellen als CC10-positieve secretorische clubcellen in de bovenste luchtwegen, wat aantoont dat het in staat is een infectie bij mensen te initiëren, te verspreiden en te veroorzaken. Evenzo infecteerde en vermeerderde influenza B zich effectief in menselijke longtransplantaten, waaruit blijkt dat zij in staat is ernstige infecties van de lagere luchtwegen te veroorzaken, die vaak gepaard gaan met de dodelijke ziekte. Een opvallend verschil dat in deze studie werd waargenomen, was de afhankelijkheid van virale replicatie van mucine, dat selectief influenza B-stammen remde, maar niet influenza A-stammen. Het celoppervlak van mucine, specifiek MUC-1, wordt bij longinfecties opgewaardeerd. Met behulp van humane epitheelcelculturen en muismodellen is door anderen aangetoond dat MUC1 een sleutelrol speelt in het ontstekingsproces en in de verdediging van de gastheer tegen influenza A . Overexpressie van MUC1 leidde tot een verminderde infectie en MUC1-knockoutmuizen hadden een hogere mortaliteit als gevolg van influenza A . Aanvullende studies hebben de ontstekingsremmende rol van MUC1 aangetoond; verdere studies zijn echter nodig om de rol van MUC1 en andere mucinen bij influenza B-infectie te bepalen.
In overeenstemming met de epidemiologische gegevens die aantonen dat influenza B bijdraagt aan een aanzienlijk aantal pathologische gebeurtenissen, hadden de meeste van de geteste stammen een infectiviteit die vergelijkbaar was met die van influenza A-stammen. Verder was het infectiepotentieel afhankelijk van de specificiteit van de stam en niet zozeer van de stamlijn van influenza B, wat de variabiliteit van jaar tot jaar verklaart in zowel het percentage gevallen als het sterftecijfer tussen influenza A en B. De huidige studie verklaart deze bevindingen door aan te tonen dat verschillende stammen van influenza B een infectiepotentieel hebben dat nog groter is dan dat van stammen van influenza A, waaronder hoogpathogene stammen zoals H3N2.
Hoewel de studies wijzen op verschillende overeenkomsten tussen influenza A en B, kan dit worden veroorzaakt door bias van de onderzoeker, waarbij de meeste waargenomen parameters die zijn welke reeds bekend zijn voor influenza A. De influenza B-specifieke effecten op de gastheer zijn grotendeels onbekend. De huidige studie wijst ook op veel vergelijkbare bevindingen tussen influenza A en B wat betreft infectiviteit, tropisme en ontstekingsreactie. Er moeten echter nog veel vragen worden beantwoord over influenza B. Waarom vertoont influenza B een hogere infectiviteit bij kinderen dan bij volwassenen? Koloniseert influenza B bij de mens zonder ziekteverschijnselen te veroorzaken? Waarom komen de pieken van de influenza B-infectie vaak na de pieken van de influenza A-infectie? Aangezien mensen de voornaamste reservoirs van dit virus zijn, is het mogelijk dat influenza A-stammen de vatbaarheid voor influenza B vergroten? Verder onderzoek naar de evolutionaire mechanismen van influenza B, die zonder dierlijke reservoirs blijft veranderen, zal belangrijk zijn om het pathogene potentieel ervan te begrijpen en mogelijke nieuwe antivirale therapieën te ontwikkelen.
Om deze vragen te beantwoorden, is meer onderzoek naar influenza B-stammen nodig. De huidige studie biedt belangrijke hulpmiddelen en technieken om veel van de bovenstaande vragen te beantwoorden. Wij willen benadrukken dat er tijdig meer inzicht moet komen in de pathogenese van influenza B, zodat we kunnen anticiperen op en goed voorbereid zijn op de eerste influenza B gemedieerde pandemie, die met de huidige kennis en beschikbare therapeutische mogelijkheden verwoestend zou kunnen zijn.