Recidiverende epistaxis door het syndroom van Kiesselbachs gebied (REKAS) werd al in 1985 voor het eerst door Mladina beschreven. Hij gaf aan dat dit syndroom het resultaat is van een gelijktijdige interactie tussen de volgende 4 constante factoren: (a) specifieke anterieure septale misvorming, (b) verwijde vaten van de veneuze plexus van Kiesselbach, (c) infectie van de nasale vestibulaire huid, en (d) erfelijkheid.2

De pathofysiologie van epistaxis is gebaseerd op het zeer vasculaire neusslijmvlies met bloedvaten waarvan de arteriolen gekenmerkt worden door een afwezigheid van inwendig elastisch membraan met een zeer poreus endotheliaal basementmembraan waardoor de subendotheliale musculatuur gemakkelijker beïnvloed kan worden door agentia; zoals mediatoren, hormonen en geneesmiddelen, die in de bloedbaan circuleren. De capillairen net onder het oppervlakte-epitheel en die rond de klieren zijn van het type met venestertjes, waardoor zij zeer geschikt zijn voor een snelle verplaatsing van vloeistof door de vaatwand. Grote veneuze caverneuze sinusoïden, voornamelijk gelokaliseerd in het turbinaat inferior, zijn kenmerkend voor het neusslijmvlies.10

Mladina’s klinische observaties suggereerden ook een mogelijke wederzijdse pathofysiologische relatie tussen de Kiesselbach’s en de anorectale veneuze plexus. Hij vond ook een hoge correlatie van REKAS neusbloedingen en de incidentie van chronische veneuze insufficiëntie aandoeningen van het onderbeen met spataderen.11 Wat hemorroïdale aandoeningen betreft, bleek een groot aantal van de REKAS patiënten, dat wil zeggen, 90% van hen, te lijden aan aambeien. Endoscopisch zicht toonde opmerkelijk verwijde bloedvaten van de plexus van Kiesselbach. Lokale chronische infectie werd gesuggereerd als oorzakelijke factor voor zowel aambeien als REKAS-patiënten.12,13

De progressie van chronische veneuze insufficiëntie is aanvankelijk gerelateerd aan veneuze hypertensie. Een cascade van biochemische gebeurtenissen met betrekking tot zowel de macro- als de microcirculatie draagt bij tot deze pathologie. Verdikking en hermodellering van de veneuze wand worden beïnvloed door 2 parameters: abnormale schuifspanning en hypoxie die het endotheel activeren, eerst ter hoogte van de klepsuspen en vervolgens in de grote venen. Hypoxie leidt tot activering van het endotheel en ophoping van leukocyten. Dit eindigt in vaatwandverslechtering, klepherstructurering en, uiteindelijk, spataderen met de daaruit voortvloeiende klinische verschijnselen. MPFF (Daflon® 500 mg) remt de endotheelactivering en voorkomt de ontstekingscascade die het gevolg is van de interactie tussen leukocyten en het endotheel. Dit vertraagt vervolgens het optreden van reflux en remt het op gang komen van de vicieuze cirkel die eindigt in verhoogde veneuze druk. Het verhoogt ook de veneuze tonus door zijn vermogen om de activiteit van pariëtale noradrenaline te verlengen. Dit resulteert in een genormaliseerde bloedstroom, verspreide rode celaggregaten en een betere oxygenatie. Aldus beschermt Daflon® de microcirculatie waardoor de schade aan de haarvaten wordt verminderd.14-16

De huidige studie trachtte de doeltreffendheid en veiligheid van Daflon® te evalueren bij de behandeling van recidiverende idiopathische epistaxis. De beweegreden voor het gebruik ervan was gebaseerd op de eerder voorgestelde onderliggende veneuze aandoening voor epistaxis met het bekende gunstige effect van Daflon® bij de behandeling van een dergelijk probleem. Wij stelden vast dat de toediening van Daflon® gedurende 1 maand of 3 maanden resulteerde in een aanzienlijke verbetering van onze indicatoren voor de controle van epistaxis, met inbegrip van het aantal patiënten dat de spoedafdeling bezocht en het aantal patiënten dat moest worden dichtgeschroeid na het falen van een lichte neuspakking, in vergelijking met de controlegroep. Ook was de ernst van de epistaxis, zoals gedefinieerd door de ESS, aan het eind van elke behandelingsperiode aanzienlijk minder dan vóór de behandeling. Het gebruik van Daflon® gedurende 3 maanden was echter geassocieerd met een significant grotere controle van epistaxis bij 1 jaar follow-up in vergelijking met de toediening gedurende 1 maand.

Hoewel de ESS niet gevalideerd is voor de beoordeling van gevallen van niet-erfelijke hemorragische telangiëctasie, hebben wij deze scoreschaal aangenomen voor gevallen van idiopathische epistaxis op basis van 2 gezichtspunten. Ten eerste kunnen de items van deze vragenlijst worden toegepast op elk geval van recidiverende epistaxis. Ten tweede ligt idiopathische epistaxis dicht bij erfelijke hemorrhagische telangiectasie wat betreft hun onderliggende pathologie die te wijten is aan vaatwandstoornissen waardoor de epistaxis van recurrente aard en spontaan is.

Galley en Thiollet17 onderzochten de werkzaamheid en veiligheid van Daflon® bij 100 patiënten met symptomatische capillaire fragiliteit in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek. Zij stelden vast dat de capillaire resistentie significant hoger was in de Daflon®-groep op week 4 en 6. Dit resulteerde in een significante verbetering van de symptomen van capillaire fragiliteit waaronder spontane ecchymose, epistaxis, purpura, petechiën, bloedend tandvlees, metrorrhagie en conjunctivale bloeding bij de met Daflon® behandelde patiënten (P < .001). Daflon® werd goed verdragen met een vergelijkbaar percentage bijwerkingen in beide groepen.17

De meeste gepubliceerde artikelen bespraken de rol van Daflon® bij de behandeling van chronische veneuze deficiëntieaandoeningen van de anorectale plexus en de onderste ledematen, waarbij veel aandacht werd besteed aan de behandeling van aambeien, spataderen en veneuze ulcera. Op grond van het eerder door Maldina beschreven verband tussen chronische veneuze insufficiëntie en recidiverende epistaxis van Kiesselbach werden de volgende studies beoordeeld om de therapeutische werkzaamheid van Daflon® te verklaren met de beweegredenen voor het gebruik ervan bij de behandeling van recidiverende idiopathische epistaxis.

Godeberge18 voerde een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uit om de werkzaamheid van Daflon® 500 mg te beoordelen bij de behandeling van acute en chronische symptomen van aambeien, waaraan 120 patiënten deelnamen. De duur en de ernst van de bloedingen waren significant minder bij Daflon® dan bij de controlegroep (P < .01).18 In hetzelfde jaar beoordeelde Cospite 100 patiënten met een acute aambeienaanval die in 2 parallelle groepen werden gerandomiseerd en onder dubbelblinde omstandigheden werden behandeld met Daflon® 500 mg of placebo. Over het geheel genomen was de verbetering van de symptomen, waaronder bloedingen, significant groter in de Daflon®-groep dan in de placebogroep.19 Ho et al.20 voerden een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie uit om de effecten van Daflon® 500 mg op bloedingen na hemorrhoidectomie te beoordelen. Zij stelden vast dat het risico van secundaire bloedingen na hemorroïdectomie wordt verminderd met postoperatieve Daflon®.20 In 2000 vergeleken Ho et al. MPFF met rubberbandligatie en fiber alleen bij de behandeling van bloedende aambeien via een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Zij stelden vast dat gemicroniseerde gezuiverde flavonidische fractie gebruikt met vezelsupplementen snel en veilig bloedingen van niet-verzakte aambeien verlichtte.21 Misra en Parshad22 voerden een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek uit waarin behandeling met MPFF werd vergeleken met placebo bij 100 poliklinische patiënten die zich meldden voor de behandeling van acute inwendige aambeien die minder dan 3 dagen duurden. Zij stelden vast dat MPFF resulteerde in een snelle stopzetting van de bloeding en een verminderd risico op recidief.22

In 2002 beoordeelde Meshikhes 268 patiënten die zich meldden met hemorroïdale symptomen in een multicenter niet-gerandomiseerd observationeel onderzoek zonder placebo-arm. Zij vonden een statistisch significante verbetering (P < .001) in alle hemorroïdale symptomen (pijn, zwaarte, bloeding, pruritus en anale afscheiding) na behandeling met Daflon®.23 Jiang en Cao24 evalueerden de werkzaamheid en verdraagbaarheid van MPFF op symptomen en tekenen van acute hemorroïdale ziekte. Zij vonden dat MPFF de mate van pijn en bloeding significant verminderde bij de geselecteerde proefpersonen van deze studie met acute aambeien.24

Andere studies hebben de significante werkzaamheid van Daflon® aangetoond bij de behandeling van chronische veneuze insufficiëntie van de onderste ledematen met verlichting van pijn, zwaarte, veneuze ulcera en oedeem zoals Gohel en Davies,25 Rabe et al.,26 en de systematische review met een meta-analyse van 7 gerandomiseerde trials door Kakkos en Nicolaidesic in 2018 waarin werd gesteld dat op basis van bewijs van hoge kwaliteit, MPFF zeer effectief was in het verbeteren van beenklachten, oedeem, en kwaliteit van leven bij patiënten met chronische veneuze insufficiëntie.27

In de huidige studie ervoer een klein aantal patiënten van beide groepen (respectievelijk 8 en 10 patiënten) beperkte bijwerkingen in de vorm van maagklachten die gemakkelijk werden beheerd door antidyspeptische maatregelen. Er was geen verband tussen de duur van de behandeling en de ontwikkeling van bijwerkingen. Meyer28 beoordeelde de veiligheid van Daflon® aan de hand van een analyse van klinische onderzoeken die voldeden aan internationale wetenschappelijke eisen en waaraan meer dan 2850 patiënten deelnamen die gedurende 6 weken tot 1 jaar werden behandeld met Daflon® 500 mg in een dosering van 2 tabletten per dag. Het percentage patiënten met bijwerkingen (10% van de behandelde patiënten), voornamelijk van gastro-intestinale of autonome aard en leidend tot een uitvalpercentage van slechts 1,1%, is lager dan beschreven bij 225 patiënten die een placebo kregen (13,9%) in gecontroleerde onderzoeken. De bevredigende klinische aanvaardbaarheid die reeds op korte termijn werd bevestigd, werd eveneens vastgesteld bij de behandeling op lange termijn. Hemodynamische parameters (systolische en diastolische bloeddruk), evenals laboratoriumparameters (hematologie, lever- en nierfuncties, en metabolisme), werden niet beïnvloed, zelfs niet door een langdurige behandeling gedurende 1 jaar bij een dosering van 2 tabletten per dag.28

Tot de beperkingen van deze studie behoort het ontbreken van een placebo in de controlegroep. Dit zou kunnen worden verklaard door de noodzaak om een placebo-geneesmiddel van dezelfde kleur, grootte en gewicht als het doelgeneesmiddel te vervaardigen. Dit was voor deze studie niet beschikbaar wegens gebrek aan communicatie met de fabrikant van Daflon®, waardoor belangenconflicten werden vermeden. De auteur selecteerde “geen behandeling” voor de controlegroep in deze studie, gebaseerd op de eindconclusie van een systematische review gepubliceerd door de Cochrane Collaboration, die stelde dat er geen bewijs was dat placebo-interventies, in het algemeen, klinisch belangrijke effecten hadden.29 Een andere beperking van de studie is het gebrek aan blindering in deze open-label studie. Hoewel de auteur wist in welke studie-arm de patiënt zich bevond, was hij niet in staat zich te mengen in de behandelingsstrategie die op de spoedafdeling van zijn ziekenhuis werd aangeboden, aangezien hij niet verantwoordelijk was voor de behandeling van spoedgevallen. De auteur maakte gebruik van de medische dossiers die voor elke patiënt waren gedocumenteerd bij elke spoedeisende hulp waar de patiënt zich meldde.

Het sterke punt van onze studie is het nieuwe gebruik van Daflon® voor de behandeling van epistaxis. Verdere studies in verschillende centra zijn echter nodig om de resultaten van onze studie te ondersteunen. De therapeutische doeltreffendheid van Daflon® bij de behandeling van epistaxis toont aan dat er behoefte is aan een siroopvorm van het geneesmiddel om het gebruik ervan in de pediatrische leeftijdsgroep te vergemakkelijken.