Door Benedette Cuffari, M.Sc.Beoordeeld door Sophia Coveney, B.Sc.

Om geschikte behandelingen en vaccins te ontwikkelen ter bestrijding van het nieuwe coronavirus, ook bekend als severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), hebben onderzoekers over de hele wereld elk microscopisch component van dit krachtige virus zorgvuldig bestudeerd.

Furin Proteases?” />

Image Credit: Kateryna Kon/.com

Dit onderzoek heeft geleid tot de ontdekking dat het furin protease een sleutelrol kan spelen bij het vergemakkelijken van de binnendringing van het SARS-CoV-2 in menselijke cellen.

Wat is protease?

De term protease wordt gebruikt om een grote groep van diverse hydrolytische enzymen te beschrijven. Proteasen worden vaak gekarakteriseerd door hun actieve structuur, specifieke reactiemechanismen en hun werkingsplaats.

Net als vele andere enzymen kunnen proteasen deelnemen aan een groot aantal biochemische en fysiologische processen in het lichaam die rechtstreeks van invloed zijn op de functie van individuele cellen en op het organisme als geheel.

Enkele specifieke rollen van proteasen in het lichaam zijn onder meer het handhaven van de voeding, de omzet van eiwitten, groei, aanpassing, regulering, sporulatie, kiemvorming, ziekte en uiteindelijk de dood. Geschat wordt dat het menselijk genoom codeert voor meer dan 550 verschillende proteasen.

Wat is furine?

Orspronkelijk geïdentificeerd in 1990, is furine een cellulair endoprotease dat proteolytisch vele pro-eiwit substraten activeert variërend van ziekteverwekkers tot groeifactoren, receptoren, en extracellulaire matrix eiwitten.

Net als andere endoproteasen is het werkingsmechanisme van furine het gevolg van hydrolyse van peptiden en eiwitsubstraten bij specifieke interne peptidebindingen.

De acties van furine spelen een cruciale rol in elke levensfase, te beginnen met de verwerking van pro-b-nerve growth factor (NGF) die neuronale innervatie mogelijk maakt tijdens de ontwikkeling en doorlopend tot in de late levensfase tijdens amyloïd dementie.

Viruspathogeniciteit door furine

De rol die furine speelt bij de activering van een diverse populatie pathogenen werd oorspronkelijk geïdentificeerd door middel van biochemische experimenten met antrax-toxine beschermend antigeen (PA) en aviair influenzavirus hemagglutinine (HA).

Na blootstelling aan miltvuur bijvoorbeeld, is furine verantwoordelijk voor de splitsing van dit toxine, wat een cruciale stap is om het toxine in staat te stellen poriën in de membranen van de doelcellen te vormen en uiteindelijk de gastcellen binnen te dringen.

Een soortgelijk mechanisme van furine wordt door het vogelgriepvirus, alsmede door diverse andere pathogene virussen, waaronder HIV-1, mazelen en respiratoir syncytieel virus (RSV), gebruikt om hun virulentie te verhogen. Meer in het bijzonder brengen deze virussen vaak omhullende glycoproteïnen tot expressie op hun oppervlak.

De splitsing van deze glycoproteïnen door furine maakt de ontwikkeling van het rijpe en fusogene omhullende glycoproteïne mogelijk. Van de Ebola Zaïre- en Ivoorkust-stammen is ook aangetoond dat zij een consensusplaats voor furine in hun enveloppe-glycoproteïne bevatten die in verband is gebracht met bepaalde cytotoxische acties van het zeer dodelijke Ebola-virus.

Furine en coronavirussen

De structuur van het SARS-CoV-2-virus wordt omgeven door trimerische transmembrane spike (S)-eiwitten die van cruciaal belang zijn gebleken voor het mechanisme waarmee dit virus de gastcellen binnendringt.

In het S-eiwit bestaan twee functiedomeinen, waaronder een receptor-bindend domein en een tweede domein dat het virus in staat stelt te fuseren met het fosfolipidemembraan van gastheercellen.

Om de fusie tussen het virus- en celmembraan mogelijk te maken, is er gewoonlijk een bepaald type protease bij betrokken; de specifieke kenmerken van dit protease kunnen echter verschillen tussen coronavirussen. Zo bevat het S-eiwit dat het Middle East respiratory syndrome (MERS)-CoV-virus omgeeft, een furinesplitsingsplaats die het binnendringen van dit virus in de cellen bevordert.

Het S-eiwit van het severe acute respiratory syndrome (SARS)-CoV-virusmolecuul wordt daarentegen niet gesplitst nadat het met een gastheercel is gefuseerd, wat erop wijst dat de splitsing plaatsvindt nadat het virus de cel al is binnengedrongen.

Image Credit: Kateryna Kon/.com

Furine en SARS-CoV-2

De binding van het S-eiwit aan angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2) is vastgesteld als een sleutelmechanisme bij de penetratie van SARS-CoV-2 in menselijke cellen. Bij een onderzoek naar het S-eiwit van SARS-CoV-2 werden vier redundante furinesplitsingsplaatsen gevonden.

Intrigerend is dat furineproteasen in overvloedige hoeveelheden in de luchtwegen worden aangetroffen, waardoor onderzoekers hebben verondersteld dat de splitsing van het S-eiwit van SARS-CoV-2 bij het verlaten van epitheelcellen kan leiden tot het zeer besmettelijke en pathogene karakter ervan.

Naast informatie over waarom SARS-CoV-2 zo besmettelijk is onder mensen, geeft de verwerving van deze furinesplitsingsplaatsen onderzoekers ook informatie over hoe dit virus zich überhaupt met succes van vleermuizen naar mensen kon verspreiden.

Een recente studie creëerde een mutant van SARS-CoV-2 die niet de gebruikelijke furinesplitsingsplaats bezat. Uit hun tests bleek dat de mutant minder ziekte veroorzaakte, maar toch enige bescherming kon bieden tegen het ouderlijke SARS-CoV-2. De bevindingen suggereren dat de furinesplitsingsplaats op SARS-CoV-2 een cruciale rol speelt bij SARS-CoV-2-infectie.

Conclusie

Veel van de informatie rond furinproteasen en hun betrokkenheid bij de verspreiding en infectie door het SARS-CoV-2 bevindt zich helaas nog in een pril stadium en moet grondiger worden bestudeerd.

Bestudering van de betrokkenheid van furinesplitsingsplaatsen bij de verspreiding van SARS-CoV-2 kan de ontwikkeling van gerichte therapeutische benaderingen, zoals gastheerproteaseremmers, in de nabije toekomst ondersteunen.

• Alsibai, K. D. (2020). Expressie van angiotensine-converterend enzym 2 en proteasen in COVID-19 patiënten: Een potentiële rol van cellulaire FURIN in de pathogenese van SARS-CoV-2. Medical Hypotheses 143. doi:10.1016/j.mehy.2020.109893.
• Braun, E., & Sauter, D. (2019). Furin-gemedieerde eiwitverwerking in infectieziekten en kanker. Klinische & Translationele Immunologie 8(8). doi:10.1002/cti2.1073.
• Johnson, B.A., Xie, X., Bailey, A.L. et al. (2021). Verlies van furine splitsingsplaats verzwakt SARS-CoV-2 pathogenese. Nature doi.org/10.1038/s41586-021-03237-4
• Thomas, G. (2002). Furine op het scherp van de snee: From protein traffic to embryogenesis and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology 3(10); 753-766. doi:10.1038/nrm934.
• Ward, O. P. (2011). Proteasen. Comprehensive Biotechnology 604-615. doi:10.1016/B978-0-444-64046-8.00187-7.

Volgende lectuur

• Alle inhoud over coronavirusziekte COVID-19
• Welke mutaties van SARS-CoV-2 geven aanleiding tot bezorgdheid?
• Het belang van wereldwijde COVID-19 vaccinatie
• Klimaatverandering en COVID-19
• Een overzicht van de COVID-19 Vaccins

>

Citaties