Autoimmuunhepatitis (AIH) en leverschade

Autoimmuunhepatitis (AIH) en leverschade

Zijn gemeld bij patiënten die met LEMTRADA werden behandeld (zie rubriek 4). gevallen van auto-immuun hepatitis (waaronder fatale gevallen en gevallen waarvoor levertransplantatie nodig was) en infectiegerelateerde leverschade zijn gemeld bij patiënten die met LEMTRADA werden behandeld (zie rubriek 4.3). Leverfunctietests moeten vóór de eerste behandeling en met maandelijkse tussenpozen worden uitgevoerd tot ten minste 48 maanden na de laatste infusie. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico van auto-immuun hepatitis, leverschade en gerelateerde symptomen.

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)

Tijdens het gebruik na het in de handel brengen is HLH (inclusief fatale gevallen) gemeld bij patiënten die werden behandeld met LEMTRADA. LHH is een potentieel dodelijk syndroom van pathologische immuunactivering, gekenmerkt door klinische tekenen en symptomen van extreme systemische ontsteking. LHH wordt gekenmerkt door koorts, hepatomegalie en cytopenie. Het wordt geassocieerd met een hoog sterftecijfer als het niet vroeg wordt herkend en behandeld. Er zijn symptomen gemeld in de periode van de eerste paar maanden tot vier jaar na het begin van de behandeling. Patiënten moeten worden voorgelicht over de symptomen van LHH en het tijdstip van aanvang. Patiënten die vroege manifestaties van pathologische immuunactivatie ontwikkelen, moeten onmiddellijk worden geëvalueerd, en een diagnose van LHH moet worden overwogen.

Perfusie-geassocieerde reacties (PAR’s)

In klinische studies werden perfusie-geassocieerde reacties (PAR’s) gedefinieerd als elke bijwerking die zich voordeed tijdens of binnen de 24 uur na LEMTRADA infusie. Het meeste kan te wijten zijn aan het vrijkomen van cytokine tijdens de infusie. De meerderheid van de patiënten die met LEMTRADA werden behandeld in klinische studies bij MS, ervoeren een milde tot matige RAP tijdens en/of tot 24 uur na toediening van LEMTRADA 12 mg. De incidentie van RAP was hoger in cyclus 1 dan in de daaropvolgende cycli. Gedurende alle beschikbare follow-ups, met inbegrip van patiënten die extra behandelingscycli kregen, waren de meest frequente RAP’s onder meer hoofdpijn, huiduitslag, pyrexie, misselijkheid, urticaria, pruritus, slapeloosheid, rillingen, blozen, vermoeidheid, dyspneu, dysgeusie, borstklachten, gegeneraliseerde huiduitslag, tachycardie, bradycardie, dyspepsie, duizeligheid en pijn. Ernstige reacties traden op bij 3% van de patiënten en omvatten hoofdpijn, pyrexie, urticaria, tachycardie, atriumfibrillatie, misselijkheid, borstklachten en hypotensie. Klinische verschijnselen van anafylaxie die lijken op de klinische verschijnselen van perfusiegeassocieerde reacties kunnen zich voordoen, maar zullen meestal ernstiger zijn of mogelijk levensbedreigend zijn. Reacties die worden toegeschreven aan anafylaxie zijn zelden gemeld, in tegenstelling tot infusie-geassocieerde reacties.

Voorbehandeling van patiënten wordt aanbevolen om de effecten van infusiereacties te verminderen (zie rubriek 4.2).

De meeste patiënten in klinisch onderzoek kregen antihistaminica en/of antipyretica voorafgaand aan ten minste één infusie van LEMTRADA. Patiënten kunnen RAP krijgen ondanks voorafgaande behandeling. Observatie voor reacties wordt aanbevolen tijdens en tot ten minste 2 uur na LEMTRADA infusie. Zo nodig moet een langere observatietijd (ziekenhuisopname) worden overwogen. In geval van ernstige infusiereacties moet de intraveneuze infusie onmiddellijk worden stopgezet. Er moeten middelen beschikbaar zijn om ernstige reacties of anafylaxie te behandelen (zie hieronder).

Andere ernstige reacties die na verloop van tijd geassocieerd worden met LEMTRADA infusie

Tijdens het gebruik na het in de handel brengen zijn zeldzame, ernstige, soms fatale en onvoorspelbare bijwerkingen gemeld van verschillende orgaansystemen. In de meeste gevallen was het begin van de ziekte binnen 1-3 dagen na de infusie met LEMTRADA. Reacties zijn opgetreden na elk van de doses en ook na de tweede cyclus. De patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en het tijdstip waarop de voorvallen zich voordoen. Patiënten moet worden geadviseerd onmiddellijk medische hulp in te roepen als een van deze symptomen optreedt en moeten worden geïnformeerd over de mogelijke vertraging in het begin.

Hemorragische beroerte

Vele van de gemelde patiënten waren jonger dan 50 jaar en hadden geen voorgeschiedenis van hypertensie, bloedingsstoornissen of gelijktijdige anticoagulantia of trombocytenremmers. Bij sommige patiënten was er een verhoging van de bloeddruk ten opzichte van de uitgangswaarde vóór de bloeding.

Ischaemie en myocardinfarct

Veel van de gemelde patiënten waren jonger dan 40 jaar en hadden geen risicofactoren voor ischemische hartziekte. Bij sommige patiënten werd tijdens de infusie een tijdelijk abnormale bloeddruk en/of hartslag vastgesteld.

Cervicocephale arteriële dissecties

Cervicocephale arteriële dissecties, waaronder meervoudige dissecties, zijn gemeld zowel in de eerste dagen na infusie van LEMTRADA als later in de eerste maand na infusie.

Pulmonale alveolaire bloeding

De gerapporteerde gevallen van temporele geassocieerde voorvallen hielden geen verband met anti-GBM-ziekte (Goodpasture’s syndroom).

Thrombocytopenie

De gerapporteerde trombocytopenie trad op in de eerste dagen na infusie (in tegenstelling tot ITP). Het was vaak zelfbegrensd en relatief mild, hoewel in veel gevallen de ernst en het resultaat onbekend waren.

Pericarditis

Zeldzame gevallen van pericarditis, pericardiale effusie en andere pericardiale voorvallen zijn gemeld, zowel als onderdeel van de acute perfusiereactie als met een later begin.

Infusie-instructies om ernstige reacties tijdelijk geassocieerd met LEMTRADA infusie te verminderen

• Pre-perfusie evaluaties:

• verricht een ECG en vitale functies, inclusief het meten van de hartslag en de bloeddruk,
• verricht laboratoriumonderzoek (compleet bloedbeeld met differentiaal, serum transaminasen, serum creatinine, schildklierfunctie, en urineonderzoek met microscopie).

• Tijdens de infusie:

• Continueer/frequent (minstens om het uur) de hartslag, bloeddruk en algemene klinische toestand van de patiënt.

• Suspend infusie

• In geval van een ernstig ongewenst voorval
• Indien de patiënt klinische symptomen vertoont die wijzen op de ontwikkeling van een ernstig ongewenst voorval in verband met de infusie (ischemie, hemorragische beroerte, cervicocephale arteriële dissectie of pulmonale alveolaire hemorragie.

• Na infusie:

• Observatie van infusiereacties gedurende ten minste 2 uur na infusie van LEMTRADA wordt aanbevolen. Patiënten bij wie klinische symptomen zijn opgetreden die wijzen op de ontwikkeling van een ernstig ongewenst voorval dat tijdelijk met de infusie in verband kan worden gebracht (ischemie, hemorragische beroerte, cervicocefale arteriële dissectie of pulmonale alveolaire bloeding), moeten nauwlettend worden gevolgd totdat de symptomen volledig zijn verdwenen. De observatietijd (ziekenhuisopname) moet zo nodig worden verlengd. Patiënten moeten worden voorgelicht over het mogelijk vertraagd optreden van infusiegeassocieerde reacties en geïnstrueerd worden om symptomen te melden en de juiste medische hulp in te roepen.

Plateletentellingen moeten onmiddellijk na de infusie op dag 3 en 5 van de eerste infusiecyclus worden uitgevoerd, evenals onmiddellijk na de infusie op dag 3 van elke volgende cyclus. Klinisch significante trombocytopenie moet worden gevolgd totdat het verdwijnt. Verwijzing naar een hematoloog voor controle moet worden overwogen.

Infecties

Infecties traden op bij 71% van de patiënten die werden behandeld met LEMTRADA 12 mg, vergeleken met 53% van de patiënten die werden behandeld met interferon beta-1a (44 mcg 3 keer per week) in gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS die tot 2 jaar duurden, en waren overwegend mild tot matig in intensiteit. Infecties die vaker voorkwamen bij met LEMTRADA behandelde patiënten dan bij IFNB 1a-patiënten waren onder meer nasofaryngitis, infectie van de urinewegen, infectie van de bovenste luchtwegen, sinusitis, orale herpes, influenza en bronchitis. Ernstige infecties traden op bij 2,7% van de patiënten die met LEMTRADA werden behandeld, vergeleken met 1% van de patiënten die met IFNB-1a werden behandeld in gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS. Tot de ernstige infecties in de LEMTRADA groep behoorden blindedarmontsteking, gastro-enteritis, longontsteking, herpes zoster en tandinfectie. Infecties waren over het algemeen van normale duur en verdwenen met conventionele medische behandeling.

Het cumulatieve geannualiseerde percentage voor infecties was 0,99 over een mediane follow-up van 6,1 jaar (maximum 12 jaar) vanaf de eerste blootstelling aan LEMTRADA, in vergelijking met 1,27 in gecontroleerde klinische onderzoeken.

Ernstige varicella zoster infecties, inclusief primaire varicella en varicella zoster reactivatie, kwamen vaker voor bij patiënten die behandeld werden met LEMTRADA 12 mg (0,4%) in klinische studies in vergelijking met patiënten die behandeld werden met IFNB-1a (0%). Cervicale humaan papillomavirus (HPV) infectie, met inbegrip van cervicale dysplasie en anogenitale wratten, is ook gemeld bij patiënten die werden behandeld met LEMTRADA 12 mg (2%). Jaarlijkse HPV-tests bij patiënten worden aanbevolen.

Cytomegalovirus (CMV) infecties, inclusief gevallen van CMV reactivatie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met LEMTRADA. De meeste gevallen deden zich voor binnen 2 maanden na toediening van alemtuzumab. Vóór het begin van de behandeling kan een beoordeling van de immunologische status worden overwogen in overeenstemming met de plaatselijke richtlijnen.

Reactivering van het Epstein-Barr virus (EBV), met inbegrip van ernstige gevallen van EBV-hepatitis, is gemeld bij patiënten die werden behandeld met LEMTRADA.

Gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met LEMTRADA en IFNB-1a in gecontroleerde klinische onderzoeken. Actieve tuberculose, waaronder enkele gevallen van gedissemineerde tuberculose, en latente tuberculose zijn gemeld bij 0,3% van de patiënten die met LEMTRADA werden behandeld, vaker in endemische regio’s. Vóór het begin van de behandeling moeten alle patiënten worden geëvalueerd op mogelijke actieve of inactieve (“latente”) tuberculose-infectie, overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.

Er zijn gevallen van listeriose/Listeria meningitis gemeld bij patiënten die met LEMTRADA werden behandeld, meestal in de maand van de LEMTRADA-infusie. Om het risico op infectie te verminderen, moeten patiënten die LEMTRADA krijgen de inname van rauw of ondergekookt vlees, verse kazen en ongepasteuriseerde zuivelproducten vermijden twee weken voor, tijdens en minstens één maand na de infusie met LEMTRADA.

Schimmelinfecties van het oppervlak, vooral orale en vaginale candidiasis, kwamen vaker voor bij patiënten die werden behandeld met LEMTRADA (12%) dan bij patiënten die werden behandeld met IFNB-1a (3%) in gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS.

Pneumonitis is gemeld bij patiënten die LEMTRADA-infusies hebben gekregen. De meeste gevallen deden zich voor in de eerste maand na de behandeling met LEMTRADA. Patiënten moet worden geadviseerd om symptomen van pneumonitis te melden, waaronder kortademigheid, hoesten, piepende ademhaling, pijn of benauwdheid op de borst en hemoptoë.

Bij patiënten met een ernstige actieve infectie moet de start van de behandeling met LEMTRADA worden uitgesteld totdat de infectie is verdwenen. Patiënten die LEMTRADA krijgen, moeten worden geïnstrueerd om symptomen van infecties aan de arts te melden.

Prophylaxis met een oraal herpesmiddel moet worden gestart vanaf de eerste dag van de behandeling met LEMTRADA tot ten minste 1 maand na elke behandelingscyclus. In klinische studies kregen de patiënten acyclovir 200 mg tweemaal daags of een gelijkwaardig middel.

LEMTRADA is niet gebruikt voor de behandeling van MS gelijktijdig met of na immunosuppressieve of antineoplastische therapieën. Net als bij andere immunomodulerende behandelingen moet rekening worden gehouden met de mogelijke gecombineerde effecten op het immuunsysteem van de patiënt wanneer de toediening van LEMTRADA wordt overwogen. Gelijktijdig gebruik van LEMTRADA met een van deze behandelingen kan het risico op immunosuppressie verhogen.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de associatie van LEMTRADA met hepatitis B virus (HBV) of hepatitis C virus (HCV) reactivatie, aangezien patiënten met chronische of actieve infecties werden uitgesloten van klinische studies. Screening van patiënten met een hoog risico op HBV- en/of HCV-infectie moet worden overwogen voordat de behandeling met LEMTRADA wordt gestart en voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van LEMTRADA aan patiënten bij wie HBV- en/of HCV-dragerschap is vastgesteld, aangezien deze patiënten het risico lopen op onomkeerbare leverschade als gevolg van mogelijke reactivatie van het virus ten gevolge van hun reeds bestaande aandoening.

Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML)

Rare gevallen van PML (waaronder fatale gevallen) zijn gemeld bij patiënten met MS na behandeling met alemtuzumab. Patiënten die met alemtuzumab worden behandeld, moeten worden gecontroleerd op verschijnselen die op PML wijzen. Risicofactoren van bijzonder belang zijn voorafgaande immunosuppressieve therapie, met name andere MS-behandelingen waarvan bekend is dat ze PML kunnen veroorzaken.

MRI-bevindingen kunnen duidelijk zijn voordat er klinische tekenen of symptomen zijn. Voorafgaand aan het starten en opnieuw toedienen van behandeling met alemtuzumab moet een MRI worden uitgevoerd en geëvalueerd op tekenen die overeenkomen met PML. Aanvullende evaluaties, waaronder het testen van cerebrospinaal vocht (CSF) op JC-virus-DNA en herhaalde neurologische evaluaties, moeten zo nodig worden uitgevoerd. De arts moet bijzonder alert zijn op symptomen die op PML wijzen en die de patiënt misschien niet opmerkt (bv. cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen). Patiënten moet ook worden aangeraden familieleden of verzorgers in te lichten over hun behandeling, omdat zij symptomen kunnen opmerken waarvan de patiënt zich niet bewust is. PML moet worden beschouwd als een differentiële diagnose bij elke MS-patiënt die alemtuzumab gebruikt en die zich presenteert met neurologische symptomen en/of nieuwe hersenlaesies op MRI.

Als PML is gediagnosticeerd, mag de behandeling met alemtuzumab niet worden gestart of hervat.

Acute acalculeuze cholecystitis

LEMTRADA kan het risico op acute acalculeuze cholecystitis verhogen. In gecontroleerde klinische studies ontwikkelde 0,2% van de MS-patiënten die met LEMTRADA werden behandeld acute acalculeuze cholecystitis, vergeleken met 0% van de patiënten die met INFB-1a werden behandeld. Tijdens het gebruik na het in de handel brengen zijn bijkomende gevallen van acute acalculeuze cholecystitis gemeld bij patiënten die met LEMTRADA werden behandeld. De tijd tot het begin van de symptomen varieerde van minder dan 24 uur tot 2 maanden na LEMTRADA infusie. De meeste patiënten werden conservatief behandeld met antibiotica en herstelden zonder chirurgische ingreep, terwijl anderen een cholecystectomie ondergingen. Symptomen van acute acalculeuze cholecystitis zijn buikpijn, buikpijn, koorts, misselijkheid en braken. Acute acalculeuze cholecystitis is een aandoening die gepaard kan gaan met een hoge morbiditeit en mortaliteit indien ze niet vroegtijdig wordt gediagnosticeerd en behandeld. Als acute acalculeuze cholecystitis wordt vermoed, moet deze vroegtijdig worden geëvalueerd en behandeld.

Maligniteit

Net als bij andere immunomodulerende behandelingen, moet voorzichtigheid worden betracht bij het starten van de behandeling met LEMTRADA bij patiënten met een reeds bestaande en/of zich ontwikkelende maligne aandoening. Het is momenteel onbekend of LEMTRADA een verhoogd risico op het ontwikkelen van kwaadaardige schildkliertumoren met zich meebrengt, aangezien schildklierautoimmuniteit zelf een risicofactor voor kwaadaardige schildkliertumoren kan zijn.

Contraceptie

Placentale overdracht en mogelijke farmacologische activiteit van LEMTRADA werden waargenomen bij muizen tijdens de dracht en na de bevalling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en tot 4 maanden na een kuur met LEMTRADA (zie rubriek 4.6).

Vaccinaties

Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste 6 weken voor de behandeling met LEMTRADA aan de plaatselijke immunisatievereisten hebben voldaan. Het vermogen van vaccins om een immuunrespons op te wekken na behandeling met LEMTRADA is niet onderzocht.

De veiligheid van immunisatie met op levend virus gebaseerde virale vaccins na een kuur met LEMTRADA is niet formeel onderzocht in gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS en mag niet worden toegediend aan MS-patiënten die onlangs een kuur met LEMTRADA hebben gekregen.

Vaccinatie en testen op antistoffen tegen varicella zoster virus

Zoals bij elk immuunmodulerend geneesmiddel moeten patiënten zonder voorgeschiedenis van varicella of die niet gevaccineerd zijn tegen varicella zoster virus (VZV), voor aanvang van een kuur met LEMTRADA, getest worden op VZV antistoffen. Vaccinatie tegen VZV moet worden overwogen bij antilichaam-negatieve patiënten vóór het begin van de behandeling met LEMTRADA. Om het volledige effect van de VZV-vaccinatie mogelijk te maken, stelt u de behandeling met LEMTRADA uit tot 6 weken na de vaccinatie.

Aanbevolen laboratoriumtesten om patiënten te controleren

Klinische onderzoeken en laboratoriumtesten moeten met regelmatige tussenpozen worden uitgevoerd tot 48 maanden na de laatste kuur met LEMTRADA om te controleren op vroege symptomen van auto-immuunziekte:

• compleet bloedbeeld met compleet bloeddifferentieel, serumtransaminasen en serumcreatininespiegels (voor aanvang van de behandeling en daarna met maandelijkse tussenpozen).
• onderzoek van de urine (vóór het begin van de behandeling en daarna om de maand).
• een schildklierfunctietest, zoals de schildklierstimulerend hormoonspiegel (vóór het begin van de behandeling en daarna om de 3 maanden).

Informatie over het gebruik van alemtuzumab vóór de vergunning voor het in de handel brengen van LEMTRADA buiten de door het bedrijf gesponsorde studies

De volgende bijwerkingen werden vastgesteld vóór de registratie van LEMTRADA, tijdens het gebruik van alemtuzumab voor de behandeling van B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLLL), alsook voor de behandeling van andere aandoeningen, doorgaans in hogere en frequentere doses (bv. 30 mg) dan die welke voor de behandeling van MS worden aanbevolen. Omdat deze reacties vrijwillig werden gemeld uit een populatie van onbekende omvang, is het niet altijd mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met de blootstelling aan alemtuzumab vast te stellen.

Autoimmuunziekte

Autoimmuungebeurtenissen die zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met alemtuzumab waren onder meer neutropenie, hemolytische anemie (waaronder één fataal geval), verworven hemofilie, anti-GBM-ziekte en schildklierziekte. Ernstige en soms fatale auto-immuunverschijnselen, waaronder auto-immuun hemolytische anemie, auto-immuun trombocytopenie, aplastische anemie, Guillain-Barré syndroom en chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie, zijn gemeld bij patiënten zonder MS die werden behandeld met alemtuzumab voor andere aandoeningen. Er is een positieve Coombs-test gemeld bij een oncologiepatiënt die met alemtuzumab werd behandeld. Er is een fatale transfusiegeassocieerde graft-versus-host disease gebeurtenis gemeld bij een oncologiepatiënt die werd behandeld met alemtuzumab.

Perfusie-geassocieerde reacties

Ernstige en soms fatale RAP, waaronder bronchospasme, hypoxie, syncope, longinfiltraten, acuut ademnoodsyndroom, ademstilstand, myocardinfarct, aritmieën, acuut hartfalen en hartstilstand, zijn waargenomen bij patiënten zonder MS die werden behandeld met alemtuzumab in hogere en frequentere doses dan die voor MS worden gebruikt. Ernstige anafylaxie en andere overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische shock en angio-oedeem, zijn ook gemeld.

Infecties en infestaties

Ernstige en soms fatale infecties als gevolg van virussen, bacteriën, protozoa en schimmels, waaronder infecties als gevolg van latente of gereactiveerde infecties, zijn gemeld bij patiënten zonder MS die werden behandeld met alemtuzumab voor andere aandoeningen in hogere en frequentere doses dan die voor MS worden gebruikt.

Stoornissen van het bloed- en lymfestelsel

Er zijn ernstige bloedingsreacties gemeld bij patiënten zonder MS.

Cardiale stoornissen

Congestief hartfalen, cardiomyopathie en verminderde ejectiefractie zijn gemeld bij patiënten zonder MS die werden behandeld met alemtuzumab voor andere aandoeningen en die eerder werden behandeld met mogelijk cardiotoxische middelen.

Epstein-Barr virus-geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen

Epstein-Barr virus-geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen zijn waargenomen buiten de door het bedrijf gesponsorde onderzoeken.

Epstein-Barr virus-geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen zijn waargenomen buiten de door het bedrijf gesponsorde onderzoeken.

Epstein-Barr virus-geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen zijn waargenomen buiten de door het bedrijf gesponsorde onderzoeken.